Zespół Budda-Chiariego u 16-letniej dziewczynki z nadpłytkowością samoistną

BUDD-CHIARI SYNDROME IN 16 YEAR OLD GIRL WITH ESSENTIAL THROMBOCYTOSIS

Marek Wlazłowski1, Barbara Kaczorowska-Hać1, Anna Klukowska2, Anna Balcerska1
1Klinika Pediatrii, Hematologii, Onkologii i Endokrynologii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego
Kierownik: prof. dr hab. A. Balcerska
2Oddział Kliniczny Hematologii i Pediatrii Samodzielnego Publicznego Dziecięcego Szpitala Klinicznego w Warszawie
Kierownik: prof. dr hab. M. Matysiak
Streszczenie
Zakrzepica żylna jest schorzeniem rzadko rozpoznawanym w okresie wieku rozwojowego. U jej podłoża leżą wrodzone trombofilie, nadpłytkowość samoistna, czerwienica prawdziwa, jak również choroby nowotworowe i autoimmunologiczne oraz niepożądane reakcje na niektóre leki. Zakrzepica żył wątrobowych - zespół Budda-Chiariego to nietypowa manifestacja choroby zakrzepowej. Ze względu na bogatą symptomatologię, interdyscyplinarną diagnostykę i poważne rokowanie zespół ten stanowi wyzwanie dla współczesnej medycyny. Celem pracy jest prezentacja 16-letniej dziewczynki z zespołem Budda-Chiariego, który wystąpił w przebiegu nadpłytkowości samoistnej.

Słowa kluczowe: Zespół Budda-Chiariego, zakrzepica żylna, nadpłytkowość samoistna

Abstract
Vein thrombosis is a rare disorder diagnosed in childhood. The principal causes of this illness are inborn thrombophilias, essential thrombocytosis, neoplasms, autoimmunologic diseases and pathologic reaction to certain drugs. Budd-Chiari syndrome, a hepatic vein occlusion is an atypical manifestation of vein thrombosis. Due to the abundant symptomatology, interdisciplinary diagnostic procedures and serious prognosis the Budd-Chiari syndrome is a challenge for contemporary medicine. We present a 16 years old girl with essential thrombocytosis, the complicated by hepatic vein thrombosis.

Key words: Budd-Chiari syndrome, vein thrombosis, essential thrombocytosis

WSTĘP
Przedstawiamy przypadek 16-letniej dziewczynki, u której postawiono rozpoznanie zakrzepicy żył wątrobowych (zespół Budda-Chiariego) w przebiegu nadpłytkowości samoistnej. W leczeniu zastosowano leki antyagregacyjne, antyproliferacyjne i przeciwkrzepliwe uzyskując poprawę stanu klinicznego, obrazu ultrasonograficznego oraz normalizację wyników badań laboratoryjnych.

OPIS PRZYPADKU
Dziewczynka 16-letnia została przyjęta do szpitala terenowego z powodu znacznego osłabienia, męczliwości, okresowych stanów podgorączkowych oraz dolegliwości bólowych okolicy barku prawego. Objawy nasilały się od pięciu miesięcy. Wywiad rodzinny oraz dotyczący dotychczasowego rozwoju psychofizycznego dziecka nie wnosił danych pozostających w związku z rozpoznanym zespołem chorobowym, ponadto Zespół Budda-Chiariego u 16-letniej dziewczynki z nadpłytkowością samoistną 141 rodzice negowali przyjmowanie jakichkolwiek używek i leków. W oparciu o badanie fizykalne dziewczynki jej stan ogólny oceniono jako średni. Dziecko cierpiące, z zaznaczoną dusznością wdechowo-wydechową, akcja serca 88/minutę, liczba oddechów 26/minutę, ciśnienie tętnicze 110/65, temperatura ciała 37,3'C. Badaniem palpacyjnym jamy brzusznej stwierdzono powiększenie wątroby i śledziony, których dolny brzeg był ok. 3 cm poniżej łuku żebrowego. Ze szpitala terenowego, po kilkudniowej hospitalizacji, celem diagnostyki przyczyny stwierdzenia zmian narządowych dziecko przekazano do Kliniki Pediatrii, Gastroenterologii, Hepatologii i Żywienia Dzieci GUM, gdzie ustalono rozpoznanie zespołu Budda-Chiariego. Rozpoznanie ustalono w oparciu o badania obrazowe jamy brzusznej: tomografię komputerową, w której stwierdzono powiększenie wątroby i śledziony oraz znaczną ilość płynu w jamie otrzewnej; badaniem dopplerowskim przepływów wątrobowych nie uwidoczniono przepływu w prawej i środkowej żyle wątrobowej przy prawidłowym dowątrobowym przepływie wrotnym. Ocena gastroskopowa wykazała obecność żylaków przełyku. Badanie rezonansu magnetycznego mózgowia nie wykazało odchyleń od stanu prawidłowego. W badaniach laboratoryjnych stwierdzono następujące odchylenia: nadpłytkowość (PLT 1010 G/l), hipoalbuminemię (24 g/l) oraz podwyższoną aktywność GGTP (125 U/l). Wstępne leczenie obejmowało: leki antyagregacyjne (Tyclopiodynę), albuminy, diuretyki, co pozwoliło uzyskać stabilizację stanu ogólnego przy utrzymującej się nadpłytkowości. Leczenie było kontynuowane w Oddziale Hepatologii Centrum Zdrowia Dziecka, a następnie w Oddziale Klinicznym Hematologii i Pediatrii Samodzielnego Publicznego Dziecięcego Szpitala Klinicznego w Warszawie. Wobec utrzymywania się nadpłytkowości (PLT 1320 G/l) oraz policytemii (RBC 6,02 T/l) diagnostykę pogłębiono o ocenę mielogramu, w którym stwierdzono stłumienie układu czerwonokrwinkowego, bogaty układ granulocytarny z przewagą granulocytów dojrzałych oraz bogaty układ megakariocytowy, w trepanobioptacie zaś nie wykazano zmian typowych dla czerwienicy prawdziwej. W szpiku jak i krwi obwodowej stwierdzono mutację w genie JAK 2 (vv17F). Ze względu na utrzymującą się u dziewczynki męczliwość wykonano badanie tomograficzne płuc, które wykluczyło zatorowość płucną, a echokardiograficzne serca nie wykazało patologii w obrębie mięśnia sercowego. Badania koagulologiczne wykluczyły trombofilie (ATIII 115%, białko S 110%, białko C 114%, nie wykazano mutacji w genie V Leiden oraz w genie protrombiny 202101A). Diagnostyka układu immunologicznego (przeciwciała przeciwjądrowe, przeciwmitochondrialne, przeciw błonie podstawnej naczyń krwionośnych, przeciw mięśniom gładkim) nie wykazała nieprawidłowości. W leczeniu zastosowano heparynę drobnocząsteczkową, a po 4 tygodniach acenokumarol, odstawiając jednocześnie Tyclopidynę. Pomimo prowadzonej tego rodzaju terapii, po 10 tygodniach dziewczynka zaczęła uskarżać się na narastanie uczucia osłabienia oraz męczliwości. Stało się to powodem powtórnej hospitalizacji w CZD, podczas której stwierdzono w badaniach obrazowych niedrożność żył wątrobowych w okolicy ich spływu. W terapii powrócono do podaży Tyclopidyny i heparyny drobnocząsteczkowej oraz zastosowano dodatkowo preparat antyproliferacyjny Anagrelide. Terapia skojarzona doprowadziła do poprawy stanu ogólnego, normalizacji badań obrazowych oraz obniżenia poziomu płytek krwi PLT (600 G/l).
Aktualnie po 6 miesiącach terapii stan dziewczynki jest dobry, a badania obrazowe wykazują drożne żyły wątrobowe. Ten stan kliniczny pozwala jej na prowadzenie życia „zdrowego dziecka” uczęszczającego do szkoły oraz normalną aktywność fizyczną.

DYSKUSJA
Zakrzepica żylna nie jest typowym schorzeniem wieku dziecięcego (1). Jej przyczyną mogą być trombofilie, nadpłytkowość samoistna, czerwienica jak również choroby nowotworowe i autoimmunologiczne oraz niektóre leki. U podłoża trombofilii wymieniane są: niedobór antytrombiny, białka C, białka S, mutacja V Leiden, mutacja genu protrombiny 20210A (2). Zespół Budda-Chiariego jest rzadko opisywanym schorzeniem, w którym dochodzi do całkowitego lub częściowego zablokowania odpływu żylnego z wątroby na poziomie żył wątrobowych lub żyły głównej dolnej (3, 4, 5, 6). Przyczyn tego zespołu upatruje się wśród wymienionych wrodzonych trombofilii, jak również w nabytych stanach nadkrzepliwości (7, 8, 9, 10, 11). Konsekwencją kliniczną tej zakrzepicy są: osłabienie, męczliwość, bóle brzucha, obrzęki, żółtaczka. Badania diagnostyczne obejmują ultrasonografi ę z oceną dopplerowską przepływu naczyniowego, tomografię komputerową, angiografię. W leczeniu postaci podostrych stosuje się antykoagulanty, diuretyki, w ostrych natomiast doraźne przezżylne wewnątrzwątrobowe zespolenia wrotno-systemowe, w najcięższych postaciach klinicznych przeszczep wątroby (13). Rokowanie schorzenia pozostaje nadal niepewne gdyż obciążone jest znaczną śmiertelnością (3, 14). Powodem konsultacji pediatrycznej u omawianej pacjentki były osłabienie, męczliwość, stany podgorączkowe oraz dolegliwości bólowe okolicy barku prawego. Stwierdzenie w badaniu fizykalnym powiększenia wątroby i śledziony, skłoniło do wykonania badań obrazowych, a następnie do przekazania do ośrodka specjalistycznego. W oparciu o badania dopplerowskie przepływu żylnego potwierdzono przypuszczenie kliniczne zespołu Budda-Chiariego w przebiegu nabytej zakrzepicy. Poszukując przyczyny nadkrzepliwości wykonano badania koagulologiczne AT III, białko S, białko C, które pozostawały w zakresie wartości referencyjnych, nie wykazano także mutacji w genie V Leiden oraz w genie protrombiny 202101A. Ostatecznie ocena mielogramu pozwoliła postawić rozpoznanie nadpłytkowości samoistnej, która stanowiła najpewniej przyczynę zakrzepicy (12). Zastosowano zgodnie ze standardami leczenie oparte na lekach antyagregacyjnych, antyproliferacyjnych i przeciwkrzepliwych (13).
Odpowiednia diagnostyka kliniczna, właściwie dobrane badania obrazowe i laboratoryjne doprowadziły do postawienia rozpoznania i zastosowania kompleksowego leczenia. Uzyskano poprawę stanu klinicznego, obrazu ultrasonograficznego oraz normalizację badań laboratoryjnych. Pacjentka nadal pozostaje pod opieką przychodni przyklinicznej, a od ostrego epizodu upłynęło 17 miesięcy.

PODSUMOWANIE
Zakrzepica żylna jest schorzeniem stanowiącym bezpośrednie zagrożenie dla życia dziecka i/lub pozostawienia trwałych zmian narządowych. Tylko kompleksowa ocena w oparciu o badania obrazowe wraz z oceną dopplerowską oraz układem krzepnięcia pozwala na szybką i właściwą diagnozę. Zastosowane leczenie oparte na lekach przeciwkrzepliwych, antyagregacyjnych oraz antyproliferacyjnych, pozwala uzyskać sukces terapeutyczny.

Podziękowania
Autorzy dziękują pracownikom Oddziału Hepatologii Centrum Zdrowia Dziecka za przeprowadzenie badań diagnostycznych i terapii u pacjentki.

PIŚMIENNICTWO
1. Goldenberg N.A., Bernard T.J.: Venous thrombooembolism in children. Hematol. Oncol. Clin. North Am., 2010, 24(1), 151-166.
2. Raffini L., Thornburg C.: Testing children for inherited thrombophilia: more questions than answers. Br. J. Haematol., 2009, 147(3), 277-288.
3. Cauchi J.A., Oliff S., Baumann U., Mirza D., Kelly D.A., Hewitson J., Rode H., McCulloch M., Spearman W., Millar A.: The Budd-Chiari syndrome in children: the spectrum of management. J. Pediatr. Surg., 2006, 41(11), 1919-1923.
4. Jayanthi V., Udayakumar N.: Budd-Chiari Syndrome. Changing epidemiology and clinical presentation. Minerva Gastroenterol. Dietol., 2010, 56(1), 71-80.
5. Plessier A., Valla D.C.: Budd-Chiari syndrome. Semin. Liver Dis., 2008, 28(3), 259-269.
6. Valla D.C.: Hepatic vein thrombosis (Budd-Chiari syndrome). Semin. Liver Dis., 202, 22(1), 5-14.
7. Amit K.D., Ashock C., Biju G., Joseph A.J., Sukesh C.N., Vikram M.: Risk factors of thrombosis in abdominal veins. World J. Gastroenterol., 2008, 14(28), 4518-4522.
8. Jagtap A., Shanbag P., Vaidya M.: Budd-Chiari syndrome due to antitrombin III deficiency. Indian J. Pediatr., 2003, 70(12), 1003-1005.
9. Kumar S.I., Kumar A., Srivastava S., Saraswat V.A., Aggarwal R.: Low frequency of factor V Leiden and prothrombin G20210A mutations in patients with hepatic venous outfl ow tract obstruction in northern India: a case-control study. Indian J. Gastroenterol., 2005, 24(5), 191-192.
10. Bhattacharyya M., Makharia G., Kannan M., Ahmeg R.P.H., Gupta P.K., Saxena R.: Inherited prothrombotic defects in Budd-Chiari syndrome and portal vein thrombosis. Am. J. Clin. Pathol., 2004, 121, 844-847.
11. Kao W.Y., Hung H.H., Lu H.C., Lin H.C., Wu J.C., Lee S.D., Su C.W.: Hepatocellular carcinoma with presentation of Budd-Chiari syndrome. J. Chin. Med. Assoc., 2010, 73(2), 93-96.
12. Primigani M., Barosi G., Beramaschi G., Gianelli U., Fabris F., Reati R., Dell’era A., Bucciarelli P., Mannuci P.M.: Role of the JAK2 mutation in the diagnosis of chronic myeloproliferative disorders in splanchic vein thrombosis. Hepatology, 2006, 44(6), 1528-1534.
13. Wahg Z.G., Li C.M., Gu Y.Q., Yu H.X., Chen B., Guo L.R., Li X.F., Cui S.J., Li Z.: Management of difficult, severe and recurrent Budd-Chiari syndrome. Zhongua Wai Ke Za Zhi, 2008, 46(15), 1149-1152.
14. Rajani R., Melin T., Bjornson E., Broome U., Sangfelt P., Danielsson A., Gustavsson A., Grip O., Svensson H., Wallerstedt S., Almer S.H.: Budd-Chiari syndrome in Sweden: epidemiology, clinical characteristics and survival-an 18-year experience. Liver Int. 2009, 29(2), 253-259.

Adres do korespondencji:
Marek Wlazłowski
Klinika Pediatrii, Hematologii, Onkologii i Endokrynologii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego
ul. Dębinki 7, 80-952 Gdańsk
tel. (58) 349-28-87
[email protected]