AKTUALNE KRYTERIA ROZPOZNANIA ZESPOŁU PHACES

CURRENT DIAGNOSTIC CRITERIA OF PHACES SYNDROME

Ireneusz Honkisz, Sabina Szymik-Kantorowicz, Andrzej Prokurat
Klinika Chirurgii Dziecięcej
Kierownik: prof. dr hab. A. Prokurat
Polsko-Amerykański Instytut Pediatrii
Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum
Streszczenie
Zespołem PHACES określane jest współwystępowanie wad strukturalnych mózgu w zakresie tylnego dołu czaszki (Posterior fossa brain malformations), naczyniaków segmentalnych twarzy (Hemangiomas), wad układu tętniczego, zwłaszcza mózgu i tętnic szyjnych (Arterial anomalies), wady serca lub koarktacji aorty (Cardiac abnormalities/Aortic Coarctation), wad oczu (Abnormalities of the Eye) oraz nieprawidłowości powłok w linii pośrodkowej ciała (Sternal defects or Supraumbilical raphe). Autorzy przedstawiają aktualną wiedzę o zespole PHACE oraz proponowane kryteria rozpoznania zespołu. Kryteria rozpoznania zespołu nie są dokładnie ustalone i podlegają otwartej dyskusji ekspertów.

Słowa kluczowe: naczyniak, zespół PHACES, zespół PHACE, kryteria diagnostyczne

Abstract
The PHACES syndrome refers to coexistence of the Posterior fossa brain malformations, (Segmental Haemangiomas) of the face with (Arterial anomalie) and midline raphe defects (Sternal defects or Supraumbilical raphe). The diagnostic criteria have not been precisely established and are still discussed by the experts. The authors present current knowledge on PHACE syndrome and discuss suggested diagnostic criteria of PHACE syndrome.

Key words: haemangioma, PHACES syndrome, PHACE syndrome, diagnostic criteria

WPROWADZENIE
Naczyniaki są najczęstszymi, łagodnymi guzami występującymi u 4-5% dzieci (1). W ostatnich latach zwraca się uwagę na wyodrębnienie dwóch grup naczyniaków: „zlokalizowanych” czyli „ogniskowych”, proliferujących z centralnego punktu oraz „segmentalnych”, pokrywających ściśle określony obszar. Wśród naczyniaków segmentalnych najczęściej występują naczyniaki twarzy i szyi, prezentujące dłuższe okresy wzrostu i inwolucji, częściej ulegające owrzodzeniom oraz wiążące się z występowaniem wad strukturalnych ośrodkowego układu nerwowego w tym unaczynienia mózgu oraz wad serca, aorty i oczu (2). Wiele z towarzyszących wad narządowych powstaje we wczesnym etapie rozwoju zarodkowego w przeciwieństwie do naczyniaków, które są często nieobecne przy urodzeniu.

DEFINICJA
Współistnienie rozległych naczyniaków twarzy i szyi z śródczaszkowymi zaburzeniami struktury mózgu i układu naczyniowego zostało po raz pierwszy opisane w 1978 roku przez Pascual-Castroviejo (3). W 1996 roku Frieden i współpracownicy zaproponowali nazwanie zespołu towarzyszących wad łatwym do zapamiętania akronimem PHACE (4). Zespół PHACE (OMIM – Online Mendelian Inheritance in Man nr 606519) tworzą: wady mózgu w zakresie tylnego dołu czaszki (Posterior fossa brain malformations), naczyniaki (Hemangiomas), wady układu tętniczego, zwłaszcza mózgu i tętnic szyjnych (Arterial anomalies), wady serca, koarktacja aorty (Cardiac abnormalities/ Aortic Coarctation) oraz wady oczu (Abnormalities of the Eye). Boulinguez dodatkowo zasugerował współistnienie w zespole wad w linii pośrodkowej ciała – zespół PHACES (Sternal defects or Supraumbilical raphe) (5). Od czasu publikacji Friden znacząco wzrosła liczba dostępnych prac odnoszących się do zespołu, jednakże nie zostały ustalone spójne kryteria rozpoznawcze. Próbę ujednolicenia podjęto podczas międzynarodowego spotkania naukowego w listopadzie 2008 roku w Houston (6).

CZĘSTOŚĆ WYSTĘPOWANIA ZESPOŁU PHACES
W pierwszym przeprowadzonym szerokim prospektywnym badaniu dzieci z zespołem PHACES stwierdzono występowanie tego zespołu u około 2% dzieci z różnej wielkości naczyniakami twarzy i u około 20% dzieci z rozległymi naczyniakami segmentalnymi twarzy. Większość dzieci była urodzona o czasie z ciąży pojedynczej, z prawidłową masą urodzeniową ciała. Pośród wyodrębnionej grupy badanej dominowały dziewczynki w stosunku 8-9 do 1 (7). Częstość występowania zespołu przedstawiona w niniejszej publikacji wydaje się być niedoszacowana ze względu na niewykonanie badań obrazowych mózgowia u wszystkich dzieci. Wyniki uzyskane przez ww. autorów nie potwierdzają przyjętego przez innych autorów faktu, iż czynnikami zwiększającymi ryzyko wystąpienia naczyniaków są: wcześniactwo, niska masa urodzeniowa oraz ciąża mnoga (2).
W drugim badaniu prospektywnym oceniano ryzyko wystąpienia zespołu PHACES tylko u dzieci poniżej pierwszego roku życia z rozległym naczyniakiem twarzy (>22 cm2). Standardowe badania obejmowały wykonanie rezonansu magnetycznego głowy i szyi wraz z oceną naczyń tętniczych (angio-MRI), echokardiografię, ocenę okulistyczną jak również pomiar wielkości naczyniaka i klasyfi kację według zajętego segmentu twarzy. Zespół PHACES rozpoznano u 31% dzieci z rozległym naczyniakiem segmentalnym twarzy. Według autorów analizy ryzyko wystąpienia zespołu PHACES zwiększa się wraz z wielkością naczyniaka. W badanej grupie również dominowały dziewczynki w proporcji 5,6 do 1, co potwierdza predylekcję wystąpienia zespołu u dziewczynek. Większość dzieci urodziła się o czasie, z prawidłową masą urodzeniową. Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic pomiędzy grupą z potwierdzonym zespołem PHACES i grupą dzieci z naczyniakami segmentalnymi bez innych cech zespołu. W większości przypadków wywiad położniczy wskazywał na prawidłowy przebieg ciąży (8). W powyższym badaniu zwrócono uwagę na fakt, iż 91% dzieci prezentowało więcej niż jedną, poza naczyniakiem, wadę rozwojową. W przeciwieństwie do tej analizy inne doniesienia sugerowały, iż 70% dzieci manifestuje tylko jedną, poza naczyniakiem, składową zespołu PHACES (4, 7).

NACZYNIAKI
Najistotniejszą zmianą, od której rozpoczyna się ocenę pacjenta w kierunku zespołu PHACES stanowi rozległy naczyniak twarzy i szyi, według aktualnych kryteriów powyżej 5 cm średnicy, o charakterystycznym wyglądzie i lokalizacji. Zazwyczaj przedstawia się on jako jasno- czerwona płaska zmiana lub liczne mniejsze zmiany w obrębie rozwojowego segmentu twarzy. Obszar zajętej przez naczyniak skóry przejściowo może sugerować wystąpienie zmian niedokrwiennych na skutek obkurczenia naczyń włosowatych. Może on także przybierać postać drobnych teleangiektazji i może zostać błędnie rozpoznany jako malformacja włośniczkowa. U niektórych pacjentów naczyniak segmentalny twarzy występuje bez charakterystycznej fazy wzrostu, co bywa określane jako naczyniak siateczkowaty, poronny lub naczyniak o minimalnym wzroście (9). Przeprowadzona analiza naczyniaków segmentalnych twarzy pozwoliła na wyodrębnienie czterech podstawowych wzorów umiejscowienia (ryc. 1): segment 1 – czołowo-skroniowy, segment 2 – szczękowy, segment 3 – okolica żuchwy i segment 4 – czołowo-nosowy, pośrodkowy (10). Zaproponowane obszary nie pokrywają się z typowym podziałem dermatomów oraz typowym zakresem unerwienia nerwu trójdzielnego jak w przypadku malformacji kapilarnej w zespole Sturge-Webera (11). Segment 1 obejmuje boczną powierzchnię czoła i przedni fragment okolicy skroniowej z zajęciem fragmentu lub całości powieki górnej. W segmencie 2 znajduje się bruzda nosowo-oczodołowa oraz przyśrodkowa część policzka; okolica rynienki podnosowej oraz okolica przeduszna zazwyczaj pozostaje wolna. Segment 3 zawiera okolicę przeduszną , boczny fragment policzka oraz żuchwę. Natomiast segment 4 (ryc. 2) obejmuje okolicę czołową, pośrodkowo, nos oraz rynienkę podnosową. Naczyniaki obejmujące tylko część opisywanego obszaru zostały uznane za „niekompletne naczyniaki segmentalne” (10). W przypadku zajęcia kilku segmentów występuje zwiększone ryzyko wystąpienia zespołu PHACES, natomiast zajęcie tylko 2-go segmentu wiąże się z minimalnym prawdopodobieństwem występowania innych wad (8). Naczyniaki segmentalne najczęściej lokalizują się w segmencie 1, czołowo- skroniowym oraz w segmencie 3 (8). Niektórzy autorzy sugerują, iż zajęcie segmentu 1 wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wad oczu i mózgu, podczas gdy obecność naczyniaka w segmencie 3 (ryc. 3) zwiększa ryzyko wady serca i powłok ciała (7, 12). Wszystkie dzieci z rozległym naczyniakiem twarzy wymagają przeprowadzenia dodatkowych badań, w tym MRI oraz angio-MRI głowy i szyi, a także echokardiografii i badania okulistycznego.

WADY STRUKTURALNE MÓZGU
Zaburzenia strukturalne mózgowia występują u około 50% pacjentów z potwierdzonym zespołem PHACES (8, 13). Najczęściej opisywane zmiany dotyczą tylnego dołu czaszki w postaci zespołu Dandy-Walkera, izolowanej hipoplazji lub dysplazji móżdżku i robaka móżdżku (3, 14, 15, 16). Zespół Dandy-Walkera charakteryzuje się torbielowatym poszerzeniem komory czwartej z powiększeniem tylnej jamy czaszki oraz agenezją bądź hipoplazją robaka móżdżku. Autorzy opisują również zmiany nadnamiotowe mózgowia takie jak hipoplazja półkul mózgu, dysplazja oraz zaburzenia migracyjne kory mózgu, agenezja ciała modzelowatego i przegrody przezroczystej, zwapnienia płatów czołowych, obecność torbieli podwyściółkowej lub pajęczynówki, a także mikrocefalię (4, 13). Zaburzenia migracji neuroblastów obejmują szerokozakrętowatość (pachygyrię), drobnozakrętowatość (microgyria) oraz heterotopię istoty szarej mózgu (4, 13, 17). Obszary heterotopii to skupiska prawidłowych neuronów w nieprawidłowych miejscach od okolic podwyściółkowych do kory mózgowej. Większość zmian występuje jednostronnie do naczyniaka. Pośród publikacji znajdują się pojedyncze doniesienia o agenezji lub niedorozwoju przysadki (18). Wzrasta liczba publikacji opisujących obecność zmian śródczaszkowych, wzmacniających się po podaniu kontrastu w badaniu rezonansu magnetycznego, mogących odpowiadać naczyniakom (19, 20).

WADY MÓZGOWO-NACZYNIOWE
Poza naczyniakiem segmentalnym twarzy wady układu mózgowo-naczyniowego, do których zalicza się również zmiany w obrębie tętnic szyjnych i kręgowych, są najczęstszą składową zespołu PHACES i mogą dotyczyć aż od 77 do 91% dzieci (8, 21). Niektóre anomalie mogą być widoczne w rutynowym badaniu rezonansu magnetycznego, jednak aby uwidocznić wszystkie zmiany wskazane jest wykonanie angiografii rezonansu magnetycznego. Opisywane zmiany zazwyczaj dotyczą tętnic, aczkolwiek zdarzają się pojedyncze przypadki opisywanych zmian naczyń żylnych i zatok mózgu. Anomalie naczyniowe można podzielić na kilka następujących kategorii (6):
1. dysplazja (poszerzenie, zapętlenie),
2. agenezja lub zwężenie,
3. nieprawidłowy przebieg lub punkt wyjścia,
4. przetrwałe płodowe połączenia.
Anomalie występują zazwyczaj w dużych tętnicach po stronie naczyniaka, często dotyczą tętnic szyjnych oraz układu koła tętniczego Willisa. W życiu płodowym tętnica trójdzielna pierwotna łączy tętnice szyjne z tętnicą podstawną, zanim rozwiną się tylne tętnice łączące i tętnice kręgowe. W przypadku przetrwałej tętnicy trójdzielnej tętnice kręgowe, dystalne odcinki tętnic podstawnych oraz tętnice łączące tylne mogą być słabiej rozwinięte. W populacji ogólnej częstość występowania przetrwałych tętnic płodowych ocenia się na 0,1-0,6%. Przetrwała tętnica trójdzielna stanowi około 85% wszyst kich przetrwałych tętnic płodowych (22). U dzieci z zespołem PHACE częstość występowania przetrwałej tętnicy trójdzielnej szacuje się na 12-17%. Inne przetrwałe tętnice płodowe jak tętnica słuchowa, tętnica podjęzykowa, tętnica międzysegmentalna okołoszczytowa, występują z mniejszą częstotliwością (6, 21).
Niektórzy autorzy sugerują, iż zmiany w obrębie unaczynienia tętniczego można podzielić na trwałe, obecne przy urodzeniu i nie podlegające zmianom po urodzeniu oraz nasilające się wraz z wiekiem dziecka jak w przypadku obserwowanej dysplazji doprowadzającej do powstania niedrożności tętnic i rozwoju krążenia obocznego o typie moyamoya (22). W chorobie moyamoya niedrożność końcowego odcinka tętnic szyjnych wewnętrznych oraz początkowych odcinków tętnic środkowych i przednich mózgu wraz z rozwojem u podstawy czaszki bogatej sieci krążenia obocznego doprowadza do powstania w obrazie angiograficznym obrazu dymu od papierosa (jap. moyamoya) (23). Tętniaki workowate, zazwyczaj bardzo rzadkie u dzieci, występują aż u 13% pacjentów z zespołem PHACES, aczkolwiek nie opisywano przykładów krwawienia z tętniaka (21). Nie wszystkie opisywane zmiany strukturalne samego mózgowia i jego unaczynienia powodują klinicznie zauważalne następstwa neurologiczne. U pacjentów z zespołem PHACES występuje zwiększone ryzyko opóźnienia rozwoju psychoruchowego, padaczki i niedowładu połowicznego, częstym objawem są nawracające bóle głowy (7, 12, 21). Z innych opisywanych objawów wymienia się zaburzenia regulacji temperatury ciała, bezdechy, opistotonus i nieprawidłowe napięcie mięśniowe (12).
Najgroźniejszym następstwem nieprawidłowej budowy tętnic u dzieci z zespołem PHACES, mogącym doprowadzić nawet do śmierci dziecka, pozostaje udar niedokrwienny. Wiele z powyższych, niespecyficznych objawów neurologicznych w zespole PHACES, może być następstwem przebytych udarów niedokrwiennych, często po stronie naczyniaka (24, 25).

WADY UKŁADU SERCOWO-NACZYNIOWEGO
Wady układu sercowo-naczyniowego występują nawet u około 67% dzieci (8). Najczęściej opisywaną wadą jest koarktacja aorty, czasami na nietypowym długim odcinku (26, 27). Stosunkowo często występuje prawostronny łuk aorty, zdwojenie lub całkowite przerwanie łuku aorty z następowym znacznym, tętniakowatym poszerzeniem przyległych odcinków oraz nieprawidłowy przebieg i punkt odejścia tętnic podobojczykowych (26). Koarktacja aorty często występuje w populacji ogólnej i stanowi od 5-8% wrodzonych wad serca, jednakże prawostronny lub podwójny łuk aorty są wadami rzadko opisywanymi. Wady przegrody międzykomorowej występują nieznacznie częściej w zespole PHACES dlatego zostały uznane jako mniejsze kryterium diagnostyczne. Inne, często opisywane wady układu sercowo-naczyniowego wydają się być niecharakterystyczne dla zespołu PHACES.

WADY UKŁADU WZROKOWEGO
Wady układu wzrokowego są stosunkowo najsłabiej poznane i rzadko opisywane, aczkolwiek wydają się być wysoce charakterystyczne dla rozpoznania zespołu PHACES. Część z opisywanych zmian wynika bezpośrednio z okołogałkowej lokalizacji naczyniaka; pozostałe są od niej niezależne (28). Jedną z najczęściej opisywanych zmian jest małoocze (microphtalmia), zazwyczaj jednostronna wada, charakteryzująca się nie tylko zmniejszoną wielkością ale i nieprawidłową budową gałki ocznej (28). Opadanie powieki górnej (ptosis) może wynikać z zajęcia jej przez naczyniak jak również stanowić składową zespołu Hornera. Terminem amblyopia (niedowidzenie, leniwe oko) określa się jednostronne lub obustronne obniżenie ostrości wzroku przy braku nieprawidłowości budowy gałek ocznych i dróg wzrokowych. Niedowidzenie wynika z nieprawidłowej stymulacji wzrokowej i może być następstwem zeza, różnowzroczności (anisometropia), wysokiej obustronnej wady refrakcji (isometropia) i pozbawienia bodźców wzrokowych (opadanie powieki, zaćma) (29). Amblyopia jest uleczalna tylko przed zakończeniem dojrzewania układu wzrokowego czyli przed 6-8 rokiem życia. Z innych opisywanych zmian wymienia się zespół Hornera, który spowodowany jest przerwaniem współczulnego unerwienia oka. Charakteryzuje się zwężeniem źrenicy (miosis), opadaniem powieki górnej (ptosis), zapadnięciem gałki ocznej (enophtalmus) oraz brakiem wydzielania potu po tej samej stronie twarzy (anhydrosis). W zespole PHACES może być wrodzony lub rozwinąć się w następstwie zmian patologicznych tętnic szyjnych lub łuku aorty np. tętniaka łuku aorty. Termin sclerocornea oznacza wadę o różnym stopniu nasilenia w której nie występuje ewidentna granica pomiędzy rogówką i twardówką.
Spotykane zaburzenia w komorze ciała szklistego dotyczą pozostałości unaczynienia płodowego od całkowicie przetrwałego unaczynienia płodowego, poprzez przetrwałą tętnicę ciała szklistego do pozostałości glejowej na tylnej powierzchni soczewki (plamka Mittendorfa) lub pozostałości glejowej z przodu w stosunku do tarczy nerwu wzrokowego (tarcza Bergmeistera) (18). Opisywane zmiany nerwu wzrokowego obejmują dołek rozwojowy tarczy nerwu wzrokowego, zanik i niedorozwój nerwu wzrokowego, szczelinę oraz zespół kwiatu powoju (28). Anomalia nerwu wzrokowego w kształcie kwiatu powoju (ang. morning-glory disc anomaly) to zazwyczaj jednostronna i bardzo rzadka wada, w której powiększona tarcza nerwu wzrokowego, barwy różowej, jest przesunięta do tyłu. Powstałe zagłębienie wypełnia tkanka glejowa a na obwodzie tarczy układają się szprychowato naczynia siatkówki. Zmiana powstaje na wczesnym etapie rozwoju płodowego na skutek powstania ubytku w blaszce sitowej twardówki (30). Wystąpienie powyższej anomalii jest samoistnym wskazaniem do poszerzenia badań obrazowych, gdyż w około 45% przypadków wiąże się z nieprawidłowościami dużych tętnic w tym koła tętniczego Willisa i tętnic szyjnych (31). Szczelina oczna (coloboma) wynika z niecałkowitego zamknięcia szczeliny zarodkowej. Zmiana może dotyczyć różnych struktur oka od tęczówki do tarczy nerwu wzrokowego. Obecność szczeliny może powodować ślepotę.
Pojedyncze doniesienia wskazują na możliwość występowania w zespole PHACES jaskry wrodzonej (32) i zaćmy wrodzonej (33) przecząc wcześniejszym sugestiom, iż jaskra nie występuje w tym zespole (20). Większość zmian w układzie wzrokowym udaje się określić po zbadaniu dziecka w warunkach ambulatoryjnych (28).

WADY LINII POŚRODKOWEJ
Pośród wad linii pośrodkowej jako charakterystyczne wymienia się różne wady mostka w tym rozszczepy, ubytki i niedorozwój oraz rozstęp krezy białej ponad pępkiem (34, 35). Niektórzy autorzy podają również współwystępowanie przepukliny pępowinowej, co nie zostało jednak włączone do kryteriów diagnostycznych. Rozróżnia się częściowy oraz całkowity rozszczep mostka (36), będący rzadką wadą; w literaturze światowej opublikowano tylko kilkadziesiąt przykładów całkowitego rozszczepu mostka (37).

ZABURZENIA ENDOKRYNOLOGICZNE
Pośród opisywanych w zespole PHACES zaburzeń endokrynologicznych dominuje niedoczynność przysadki mózgowej (hypopituitarism) lub tarczycy (hypothyroidism) (32, 38, 39). Wrodzona niedoczynność tarczycy w zespole PHACES różni się od nabytej niedoczynności tarczycy powstałej w wyniku obwodowego rozkładu hormonów tarczycy przez dejodynazę jodotyroniny typu 3, wytwarzaną w naczyniakach, zwłaszcza wątroby (40). Opisano pojedynczy przypadek niedoczynności ektopicznej tarczycy w lokalizacji językowej (4).

KRYTERIA DIAGNOSTYCZNE
Biorąc pod uwagę fakt, że wzrasta liczba opisywanych wad w zespole PHACES, podjęto próbę ustalenia spójnych kryteriów kwalifikujących do rozpoznania „pewnego” i „prawdopodobnego” zespołu PHACES (6). Obecnie rozpoznanie zespołu PHACES wymaga współistnienia naczyniaka segmentalnego twarzy lub naczyniaka o średnicy większej niż 5 cm i jednej większej lub dwóch mniejszych wad charakterystycznych dla zespołu (tab. I). Trwają dyskusje nad tym czy można rozpoznać zespół PHACES w przypadku występowania naczyniaka szyi, klatki piersiowej i kończyn górnych lub nawet bez występowania jakiegokolwiek naczyniaka, w przypadku innych charakterystycznych cech zespołu. Jeżeli współistnieje naczyniak szyi, klatki piersiowej i kończyn górnych oraz jedna większa wada lub dwie mniejsze to można rozpoznać „prawdopodobny zespół PHACES”. Podobnie w przypadku współistnienia dwóch większych wad z zespołu bez obecności naczyniaka. Obecnie uważa się, iż zespół PHACES jest następstwem działania nieznanego czynnika we wczesnym etapie rozwoju płodowego. Pomimo intensywnych badań nie wykazano przypadków rodzinnego występowania zespołu i nie stwierdzono charakterystycznych zmian genetycznych pozwalających na potwierdzenie rozpoznania.

PIŚMIENNICTWO
1. Kilcline C., Frieden I.J.: Infantile hemangiomas: how common are they? A systematic review of the literature. Pediatr. Dermatol., 2008, 25(2), 168-173.
2. Chiller K.G., Passaro D., Frieden I.J.: Hemangiomas of infacy: clinical characteristics, morphologic subtypes, and their relationship to race, ethnicity, and sex. Arch. Dermatol., 2002, 138, 1567-1576.
3. Pascual-Castroviejo I.: Vascular and nonvascular intracranial malformation associated with external capillary hemangiomas. Neuroradiology, 1978, 16, 82-84.
4. Frieden I.J., Reese V., Cohen D.: PHACE syndrome. the association of posterior fossa brain malformations, hemangiomas, arterial anomalies, coarctation of the aorta and cardiac defects, and eye abnormalities. Arch. Dermatol., 1996, 132, 307-311.
5. Boulinguez S., Teillac-Hamel D., Bedane C., Bennaceur S., De Prost Y.: Cervicofacial hemangioma and a minor sterna malformation: inclusion in PHACES syndrome? Pediatr. Dermatol., 1998, 15(2), 119-121.
6. Metry D., Heyer G., Hess C., Garzon M., Haggstrome A., Frommelt P., Adams D., Siegel D., Hall K., Powell J., Frieden I., Drolet B.: Consensus Statement on Diagnostic Criteria for PHACE Syndrome. Pediatrics, 2009, 124(5), 1447-1456.
7. Metry D.W., Haggstrom A. N., Drolet B.A., Baselaga E., Chamlin S., Garzon M., Horii K., Lucky A., Mancini A.J., Newell B., Nopper A., Heyer G., Frieden I.J.: A prospective study of Phace syndrome in infantile hemangiomas: demographic features, clinical findings, and complications, Am. J. Med. Genet., 2006, 140(9), 975-986.
8. Haggsrome A.N., Garzon M.C., Baselga E., Chamiln S., Frieden I.J.,Holland K., Maguiness S., Mancini A.J., McCuaig C., Metry D.W., Morel K., Powell J., Perkins S.M., Siegel D., Drolet B.A.: Risk for PHACE Syndrome in Infants with large facial hemangiomas. Pediatrics, 2010, 126, 418-426.
9. Corella F., Garcia-Navarro X., Ribe A., Alomar A., Baselga E.: Abortive or minimal-growth hemangiomas: immunohistochemical evidence that they represent true infantile hemangiomas. J. Am. Acad. Dermatol., 2008, 58(4), 685-690.
10. Haggstrom A.N.,, Lammer E.J., Schneider R.A., Marcucio R., Frieden I.J.: Patterns of infantile hemangiomas: new clues to hemangioma pathogenesis and embryonic facial development. Pediatrics, 2006, 117(3), 698-703.
11. Maruani A.: SturgeWeber Syndrome. Presse. Med., 2010, 39(4), 482-486.
12. Metry D.W., Dowd C.F., Barkovich A.J., Frieden I.J.: the many faces of PHACE syndrome. J. Pediatr., 2001, 139, 117-123.
13. Oza V.S., Wang E., Berenstein A., Waner M, Left on D., Wells J., Blei F.: PHACES Association: A Neuroradiologic review of 17 patients. Am. J. Neuroradiol., 2008, 29(4), 807-813.
14. Pascual-Castroviejo I., Viano J., Moreno F., Palencia R., Martinez Fernandez V., Pascual-pascual S.I.,Martinez- Bermejo A., Garcia-Panas J.J., Roche M.C.: Hemangiomas of the head, neck, and chest with associated vascular and brain anomalies: a complex neurocutaneous syndrome. Am. J. Neuroradiol., 1996, 17, 461-471.
15. Mizuno Y., Kurokawa T., Numaguschi Y., Goya N.: Facial hemangioma with cerebrovascular anomalies and cerebellar hypoplasia. Brain Dev., 1982, 4, 375-378.
16. Reese V., Frieden I.J., Paller A.S., Esterly N.B., Ferriero D., Levy M.L., Lucky A.W., Gellis S.E., Siegfried E.C.: Association of facial hemangiomas with Dandy Walker and other posterior fossa malformations. J. Pediatr., 1993, 122, 379-384.
17. Pascual-Castroviejo I., Pascual-Pascual S., Lopez-Gutierrez J., Velazquez-Fragua R., Viano J.: Facial hemangioma and hemispheric migration disorder: Presentation of 5 patients. Am. J. Neuroradiol., 2007, 28, 1609-1612.
18. Lasky J.B., Sandu M., Balashanmungan A.: PHACE syndrome: association with persistent fetal vasculature and colobomalike Iris defect. J.A.A.O.P.S., 2004, 8, 495-498.
19. Judd C.D., Chapman P.R., Koch B., Shea C.J.: Intracranial infantile hemangiomas associated with PHACE syndrome. Am. J. Neuroradiol., 2007, 28, 25-29.
20. Poetke M., Frommeld T., Berlien H.P.: PHACE Syndrome: New views on diagnostics criteria. Eur. J. Pediatr. Surg., 2002, 12, 366-374.
21. Heyer G.L., Dowling M.M., Licht D.J., Tay S.K., Morel K., Garzon M.C., Meyers P.: the Cerebral Vasculopathy of PHACES Syndrome. Stroke, 2008, 39, 308-316.
22. O’uchi E., O’uchi T.: Persistent primitive trigeminal arteries (PTA) and its variant(PTAV): analysis of 103 cases detected in 16,415 cases of MRA over 3 years. Neuroradiology, 2010, ahead of print.
23. Kułakowska A., Kapicka-Topczewska K., Borowik H., Drozdowski W.: Choroba moyamoya jako rzadka przyczyna udaru niedokrwiennego mózgu – opis przypadku. Pol. Merk. Lek., 2009, 160, 334-337.
24. Drolet B.A., Dohil M., Golomb M.R., Wells R., Murowski L., Tamburro J., Sty J., Friedlander S.F.: Elary stroke and cerebral vasculopathy in children with facial hemangiomas and PHACE association. Pediatrics, 2006, 117, 959-964.
25. Heyer G.L., Millar W.S., Ghatan S., Garzon M.C.: the Neurologic aspects of PHACE: Case report and review of the literatue. Pediatr. Neurol., 2006, 35, 419-424.
26. Bronzetti G., Giardini A., Patrizi A., Prandstraller D., Donti A., Formigiar R., Bonvicini M., Picchio F.M.: Ipsilateral hemangioma and aortic arch anomalies in posterior fossa malformations, hemangiomas, arterial anomalies, coarctation of the aorta, and cardiac defects and eye abnormalities (PHACE) anomaly: report and review. Pediatrics, 2004, 113, 412-415.
27. Giardini A., Gholam C., Khambadkone S., Kostolny M.: Need for comprehensive vascular assessment before surgical repair of aortic coarctation in PHACES syndrome. Pediatr. Cardiol., 2010, 31, 291-293.
28. Metry D.W., Garzon M.C., Drolet B.A., Frommelt P., Haggstrom A., Hall J., Hess C.P., Heyer G.L., Siegel D., Baselga E., Katowitz W., Levy M., Mancini A., Maronn M.L., Phung T., Pope E., Sun G., Frieden I.J.: PHACE syndrome: current knowledge, future directions. Pediatr. Dermatol., 2009, 26, 381-398.
29. Grałek M.: Okulistyka pediatryczna i zez. Basic and Clinical Science Course (red.) część 6, wydanie I polskie, 2004, Wydawnictwo Medyczne Urban&Partner.
30. Puvanachandra N., Heran M.K., Lyons C.J.: Morning glory disc anomaly with ipsilateral capillary hemangioma, agenesis of the internal carotid artery, and Horner syndrome: A variant of PHACES syndrome? J.A.A.P.O.S., 2008, 12, 528-530.
31. Lenhart P.D., Lambert S.R., Newman N.J.: Intracranial vascular anomalies in patients with morning glory disc anomaly. Am. J. Ophtalmol., 2006, 142, 644-650.
32. Coats D.K., Paysse E.A., Levy M.L.: PHACE: A Neurocutaneous Syndrome with Important Ophtalmologic Implications: case report and literature review. Ophtalmology, 1999, 106, 1739-1741.
33. Kronenberg A., Blei F., Ceisler E., Steele M., Furlan L., Kodsi S.: Ocular and systemic manifestations of PHACES (Posterior fossa malformations, Hemangiomas, Arterial anomalies, Cardiac defects and coarctation of the Aorta, Eye abnormalities, and Sternal abnormalities of ventral developmental defects) syndrome. J.A.A.P.O.S., 2005, 9, 169-173.
34. Raas-Rothschild A., Nir A., Gillis R., Rein A.J.: Giant congenital aortic aneurysm with cleft sternum, supraumbilical raphe, and hemangiomatosis: Raport and Review. Am. J. Med. Genet., 2000, 90, 243-245.
35. Durysoy C., Mihci E., Tacoy S., Ozaydin E., Alpsoy E.: PHACES syndrome presenting as hemangiomas, sterna cleft ing and congenital ulcerations on the helices. J. Dermatol. 2006, 3, 219-212.
36. Padalino M.A., Zanon G.F., Migneco F., Rubino M.G., Fusaro F., Stelin G.: Surgical repair of incomplete cleft sternum and cardiac anomalies in early infacy. Ann. thorac. Surg. 2006, 81, 2291-2294.
37. Shalak L., Kaddoura I., Obeid M., Hashem H., Haidar R., Bitar F.F.: Complete cleft sternum and congenital heart disease: review of the literature. Pediatr. Int., 2002, 44, 314-316.
38. Goddard D.S., Liang M.G., Chamlin S.L., Svoren B.M., Spack N.P., Mulliken J.B.: Hypopituitarism in PHACE association. Pediatr. Dermatol., 2006, 23, 476-480.
39. Ghosh A., Tibrewal S.R., Thapa R.: PHACES syndrome with congenital hypothyroidism. Indian. Pediatr., 2007, 44, 144-147.
40. Huang S.A., Tu H.M., Harney J.W., Venihaki M., Butte A.J., Kozakewich H.P., Fishman S.J., Larsen P.R.: Severe hypothyroidism caused by type 3 iodothyronine deiodinase in infantile hemangiomas. N. Engl. J. Med., 2000, 343, 185-189.

Adres do korespondencji:
Ireneusz Honkisz
Klinika Chirurgii Dziecięcej
Polsko-Amerykański Instytut Padiatrii
Collegium Medicum Uniersytet Jagielloński
ul. Wielicka 265, 30-663 Kraków
tel. (12) 658-20-11 wew. 1274
[email protected]