Zespół Retta. Postać klasyczna i wariant z zachowaną mową jako różny efekt fenotypowy delecji o tym samym początku w genie MeCP2 - opis 2 przypadków

Rett syndrome. Classical form and preserved speech variant as a different phenotype effect of deletion with the same starting point in MeCP2 gene - report of 2 cases

Agnieszka Stembalska, Justyna Gil, Karolina A. Pesz
Katedra i Zakład Genetyki AM we Wrocławiu Kierownik: prof. dr hab. M.M. Sąsiadek


Streszczenie
Wstęp: Zespół Retta jest częstą przyczyną upośledzenia umysłowego u dziewczynek. Charakterystyczne dla zespołu są: głębokie upośledzenie zdolności poznawczych, zaburzenie zdolności komunikacyjnych, ruchy stereotypowe, drgawki, zaburzenia oddychania, dystonia. Obok postaci klasycznej wyróżnia się warianty zespołu Retta np. forme fruste czy wariant z zachowaną mową. W ok. 90% przypadków ZR stwierdza się mutację w genie MeCP2. Cel: W artykule opisano dwa przypadki zespołu Retta (ZR) zwiazanego z obecnością różnej wielkości delecji o tym samym początku w genie MeCP2. Materiał i metody: Materiałem do badań było DNA wyizolowane z limfocytów krwi obwodowej dwóch pacjentek (2,5-letniej i 12-letniej), u których podejrzewano zespół Retta. Do badań wykorzystano metodę PCR-RFLP i sekwencjonowanie. Wyniki: U pacjentki 1 stwierdzono delecję 35 nukleotydów: del35 nt c.1159-1193 w jednym allelu genu MeCP2. U pacjentki 2 stwierdzono delecję 44 nukleotydów w jednym allelu genu MeCP2 del44 nt c.1159- 1202. Obie opisywane dziewczynki z zespołem Retta mają różnej wielkości delecję prowadzącą do zmiany ramki odczytu na C-końcu genu MeCP2, która zaczyna się w tym samym punkcie c.1159 jednak fenotypy z niej wynikające są odmienne. Pacjentka z mniejszą delecją 35 nukleotydów spełnia kryteria dla rozpoznania klasycznej postaci ZR, druga pacjentka z większą delecją 44 nukleotydów w pełni odpowiada wariantowi z zachowaną mową. Wnioski: Zmienność fenotypowa w zespole Retta związanym z delecjami C-końca genu MeCP2 jest bardzo duża i tylko częściowo zależy od miejsca oraz rodzaju mutacji. Przypuszczalnie inne mechanizmy takie, jak nielosowa inaktywacja chromosomu X i/lub efekt współdziałania różnych genów mogą odgrywać ważną rolę w kształtowaniu fenotypu w zespole Retta.

Słowa kluczowe: talasemia α, syndromiczna niepełnosprawność intelektualna sprzężona z chromosomem X, ATR-X, korelacja genotyp-fenotyp, mikrodelecja, CGH


Abstract
Background: Rett syndrome is a common cause of mental retardation in girls. Characteristic features of RS include: profound impairment of cognitive abilities, impaired communication skills, stereotypic movements, seizures, respiratory disorders, dystonia. Classical Rett syndrome as well as variants such as forme fruste and variant with preserved speech were observed. Mutation in the MeCP2 gene is found in about 90% of RS. Objective: This paper describes two cases of Rett syndrome (RS) caused by the presence of different size deletion in the MeCP2 gene. Materials and methods: DNA was isolated from peripheral blood lymphocytes of two patients: 2.5 years-old and 12 years-old, in whom Rett syndrome was suspected. For this study, PCR-RFLP method and sequencing were used. Results: Patient 1 had a deletion of 35 nucleotides: del35 nt c.1159-1193 in one allele of the MeCP2 gene. Patient 2 had a deletion of 44 nucleotides in one allele of the MeCP2 gene del44 nt c.1159-1202. Both described girls with Rett syndrome had a deletion leading to frameshift at the C-terminal region of the MeCP2 gene, which begins at the same point (c.1159), but, the phenotypes are different. The patient with a smaller deletion of 35 nucleotides has the classical form of RS, the second patient with a deletion of 44 nucleotides has a variant with preserved speech. Conclusions: There is a significant phenotypic variation in Rett syndrome associated with deletions of the C-terminal region of the MeCP2 gene and it only partly depends on the location and type of mutation. Presumably, other mechanisms, such as non-random X chromosome inactivation and/or the effect of interaction between different genes may play an important role in shaping the phenotype in Rett syndrome.



Key words: Rett syndrome, deletion, phenotype, mutation, MeCP2

WSTĘP
Zespół Retta (ZR) jest jednym z częściej rozpoznawanych zespołów u dziewczynek z ciężką niepełnosprawnością intelektualną (MIM 312750) (1, 2). To postępujace zaburzenie neurorozowjowe występuje z częstością 1 na 10 000-15 000 żywych urodzeń. ZR charakteryzuje się m.in. głębokim upośledzeniem zdolności poznawczych, zaburzeniami zdolności komunikacyjnych, ruchami stereotypowymi, drgawkami, zaburzeniami oddychania, dystonią (3, 4, 5). Dodatkowo w zespole wystąpić mogą objawy ze strony układu żołądkowo-jelitowego i szkieletowego (niedobór wzrostu, skolioza, kifoza), zmiany troficzne dystalnych części kończyn, a także zgrzytanie zębami, zachowania autystyczne czy nocne napady śmiechu lub krzyku (1, 2).
Kliniczne rozpoznanie ZR opiera się na kryteriach diagnostycznych opracowanych przez zespół ekspertów (6). Kryteria obejmują zarówno cechy niezbędne, dodatkowe, jak i wykluczające (6, 7). Obok formy klasycznej zespołu Retta wyróżnia się różne jego warianty, jak np.: wariant z opóźnioną regresją (forme fruste), wariant z zachowaną mową (worn-down form), atypowe warianty wrodzone (7, 8, 9).
Pierwsze symptomy ZR - opóźniający się lub nieharmonijny rozwój psychoruchowy - pojawiają się zwykle między 6 a 18 miesiącem życia. Zamiast raczkowania częstym sposobem lokomocji u dziewczynek z ZR jest przesuwanie się na pośladkach. Objawy te są na tyle dyskretne, że mogą ujść uwadze rodziców i klinicystów. Po okresie wczesnej stagnacji następuje trwający od kilku tygodni do kilku miesięcy okres regresu rozwojowego. W klasycznej postaci przypada on między 1 a 4 rokiem życia. Dziewczynki tracą wcześniej nabyte umiejętności m.in. wykonywania celowych ruchów rąk (apraksja rąk), mówienia i chodzenia. Pojawiają się deficyty w obrębie sfery poznawczej, niepokój (często płacz w nocy), zaburzenia oddychania (hiperwentylacja, bezdechy). Mogą wystąpić napady drgawkowe. Dochodzi do spowolnienia przyrastania obwodu głowy, pojawia się małogłowie. Następny etap, trwający przez kilkanaście lub kilkadziesiąt lat, to okres pseudostacjonarny: w tym okresie widoczne są typowe stereotypie ruchowe, głownie w obrębie rąk, w postaci klaskania, zacierania, wygniatania czy poklepywania (obecne w 100% przypadkow klasycznej postaci ZR).
Dziewczynki są spokojniejsze, chętnie nawiązują kontakt wzrokowy. Następuje powolny, niewidoczny początkowo, postępujący regres neuroruchowy. Ostatnim etapem jest okres poźnej deterioracji ruchowej: dziewczynki, ktore miały zachowaną zdolność samodzielnego poruszania się, tracą ją; niezbędnym środkiem lokomocji staje się wozek. Pojawiają się deformacje w obrębie układu kostnego kończyn i zaniki mięśniowe (1, 2, 3, 6, 10, 11).
W ponad 80% przypadkow klinicznie rozpoznanego klasycznego ZR analiza sekwencji regionu kodującego genu MeCP2 (lokalizacja Xq28), wykazuje obecność mutacji (1, 2, 12). Rownież w ok. 40% atypowych postaci zespołu Retta stwierdzane są mutacje w genie MeCP2 (13, 14). Dodatkowa analiza delecji/ /duplikacji (MLPA, Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) pozwala na wykrycie kolejnych 30% zmian w genie w przypadku klasycznej postaci ZR i 7% zmian w przypadku atypowych postaci ZR, w ktorych sekwencjonowaniem nie stwierdzono mutacji (2, 15, 16). W pozostałych przypadkach ZR bierze się pod uwagę obecność mutacji w innych genach, m.in. CDKL5, Netrin G1 czy FOXG1 (1, 2, 7, 14).
Do chwili obecnej zidentyfikowanych zostało około 300 mutacji w genie MeCP2, z ktorych aż 67% stanowią mutacje punktowe - tranzycje (C›T) w obrębie 8 dinukleotydow CpG, zlokalizowanych w trzecim i czwartym eksonie genu (mutacje p.R106, p.R133, p.T158, p.R168, p.R255, p.R270, p.R294, i p.R306) (1, 17). Poza mutacjami punktowymi stwierdzane są mutacje typu delecji (najczęściej C-końcowej części genu), rzadziej insercji lub duplikacji (4, 12, 18).
Do chwili obecnej nie stwierdzono jednoznacznych korelacji między występowaniem określonej zmiany genetycznej/mutacji a objawami klinicznymi (korelacja genotyp-fenotyp) (1, 9).
Zdecydowana większość przypadków ZR (szacuje się, że prawie 99%), wywołanych jest mutacją powstałą de novo w genie MeCP2 (1, 7, 19). Rodzinne przypadki ZR opisywane są bardzo rzadko. Mogą być one związane z mozaicyzmem germinalnym u matki (obecność mutacji w genie w części komórek płciowych) lub mogą być dziedziczone od matki, u której obserwowany jest łagodny fenotyp choroby, wynikający z nielosowej inaktywacji chromosomu X z mutacją w genie MeCP2 (1).
W artykule opisano dwa przypadki, klasycznej i nieklasycznej postaci, zespołu Retta, potwierdzonej wynikiem badania molekularnego. W obu przypadkach stwierdzono delecję w genie MeCP2.
Uzyskano zgodę rodziców na dokumentację fotograficzną.

OPIS PRZYPADKÓW
Przypadek I
Do Poradni Genetycznej zgłosili się rodzice z 2,5-letnią córką, u której lekarz kierujący postawił podejrzenie zespołu Retta. Dziewczynka urodziła się z CII , powikłanej zakażeniem układu moczowego u matki i przedwczesnymi skurczami. W wywiadzie u matki dziecka wystąpiło poronienie we wczesnym etapie ciąży (CI).
Masa urodzeniowa dziecka wynosiła 3900 g (90 centyl), obwód głowy 33 cm (25 centyl), jego stan oceniono na 10 punktów w skali Apgar. W drugiej dobie życia stan dziecka pogorszył się, rozpoznano wrodzone gronkowcowe zapalenie płuc (infekcja wewnątrzmaciczna).
W wykonanym badaniu USG przezciemieniowym nie wykazano nieprawidłowości. Dziewczynka zaczęła siadać w 6 m.ż., stawać w 11 m.ż, chodzić przed 18 m.ż, jednakże od początku chód nie był prawidłowy, dziecko korzystało z chodzika. Pierwsze słowa dziecko zaczęło wypowiadać około 12 m.ż. (mama, tata, daj, gdzie). Po 18 m.ż. zauważono regres w rozwoju psychoruchowym dziecka (zanik zdolności werbalnego porozumiewania się po wcześniejszych udanych próbach, brak celowych ruchów rąk, stereotypie w zakresie rąk – klaskanie, wkładanie rąk do ust,). Po 2 r.ż. rozpoznano padaczkę (napady polimorficzne). W badaniu EEG stwierdzono: zmiany uogólnione, nasilone w okolicach skroniowych pod postacią grup fal ostrych, wieloiglic, licznych wyładowań napadowych, zespołów iglicy-fali.
Dziewczynka już w pierwszych kilkunastu miesiącach życia bardzo często krzyczała (napad krzyku z ruchami gałek ocznych, z utratą lub bez utraty świadomości), co rodzice oceniali, jako „histeryczne“ zachowanie.
W badaniu TK i MR głowy nie obserwowano odchyleń od stanu prawidłowego.
Ostatecznie u dziecka hospitalizowanego w wieku 26 miesięcy na oddziale neurologicznym, stwierdzono opóźnienie rozwoju, obniżone napięcie mięśniowe, małogłowie, padaczkę i niewielkiego stopnia obustronny niedosłuch czuciowo-nerwowy oraz postawiono podejrzenie ZR (w diagnostyce różnicowej do uwzględnienia zespół Angelmana).
W trakcie konsultacji w Poradni Genetycznej w badaniu fizykalnym u dziecka stwierdzono małogłowie: obwód głowy 47 cm (3-10 centyl) oraz dyskretne cechy dysmorficzne twarzy: dość głęboko osadzone gałki oczne, szeroki czubek nosa, szerokie szpary między zębami (ryc. 1a – zdjęcie z 4 r.ż.). Dziewczynka chodziła na szeroko rozstawionych, sztywnych nogach, chwytała przedmioty, które następnie wkładała do ust, często składała ręce, pocierając nimi; wypowiadała monosylaby.
Unikała kontaktu wzrokowego z badającym.

Przypadek II
Do Poradni Genetycznej zgłosiła się matka z 12-letnią córką, u której stwierdzono otyłość z towarzyszącą encefalopatią i padaczką. U dziecka lekarz kierujący postawił podejrzenie zespołu Pradera-Williego. Dziewczynka urodziła się z CI, siłami natury, o czasie. Masa urodzeniowa dziecka wynosiła 3250 g, jej stan oceniono na 10 punktów w skali Apgar, okres noworodkowy był powikłany przedłużającą się żółtaczką. Rozwój psychoruchowy dziecka poczatkowo był prawidłowy: chodziła od 14 m.ż., pierwsze słowa wypowiadała od 12 m.ż. W 2 r.ż. mama zauważyła regres w rozwoju dziecka, po infekcji z wysoką gorączką dziecko przestało mówić, nie reagowało na otoczenie, pojawiła się hyperfagia, stereotypie rąk (klaskanie), niekontrolowany śmiech, krzyki, chód na szerokiej podstawie. Dziewczynka była pod opieką lekarza psychiatry od 3 r.ż. po rozpoznaniu ADHD. Obecnie u dziewczynki stwierdza się umiarkowaną niepełnosprawność intelektualną, zaburzony rozwój ruchowy (niezgrabność ruchowa), stereotypie ruchowe (klaskanie, zacieranie rąk), otyłość, skoliozę, cechy dysmorficzne twarzy (niska linia włosów, niskie czoło, szeroka twarz, szeroka nasada i grzbiet nosa, skośnie w dół ustawione szpary powiekowe, wąska czerwień wargi górnej), małe dłonie i stopy (ryc. 1b). Dziewczynka z otoczeniem porozumiewa się pełnymi zdaniami. Zasób słownictwa jest stosunkowo bogaty, dodatkowo stwierdza się koprolalię i echolalię. Słucha poleceń, ale nie zawsze je wykonuje, wykazuje zachowania agresywne, które nasilają się z wiekiem. Dziewczynka jest samodzielna w czynnościach samoobsługowych, zgłasza potrzeby fizjologiczne, ale zdarzają się przypadki zanieczyszczania się. Na krótki czas podejmuje czynności zadaniowe, zachęcana na krótką chwilę bierze udział w zajęciach grupowych i indywidualnych, ale sama nie potrafi sobie zorganizować czasu. Rozpoznaje znane jej osoby i zwierzęta, zna zastosowanie niektórych przedmiotów. Potrafi wskazać i nazwać części ciała. Nie rozpoznaje (nie różnicuje) figur geometrycznych i kolorów. Bawi się klockami, które ma za zadanie włożyć w odpowiednie otwory, rysunek na etapie bazgrot, nieprawidłowo trzyma ołówek (wzmożone napięcie mięśniowe rąk).

MATERIAL I METODY
Materiałem do badań była krew obwodowa pobrana od pacjentek na heparynę (badania cytogenetyczne) i EDTA (badania molekularne). Wszystkie badania przeprowadzono zgodnie ze standardowymi procedurami.
U obu pacjentek wykonano badania cytogenetyczne, w których stwierdzono prawidłowe kariotypy żeńskie. Następnie u pierwszej pacjentki wykonano test metylacji (region 15q) zgodnie z postawionym podejrzeniem: zespół Angelmana lub zespół Retta. Przeprowadzona diagnostyka wykluczyła większość genetycznych postaci zespołu Angelmana u dziewczynki, w związku z tym zadecydowano o wykonaniu badania molekularnego w kierunku najczęstszych dla populacji polskiej mutacji w genie MeCP2 metodą PCR-RFLP i sekwencjonowaniem (diagnostyka zespołu Retta).
U drugiej pacjentki w pierwszej kolejności wykonano badanie diagnostyczne w kierunku zespołu Pradera-Williego. Po jego wykluczeniu i po ponownej analizie objawów klinicznych, wzięto pod uwagę rozpoznanie nieklasycznej postaci zespołu Retta (wariant z zachowaną mową – preserved speach variant, PSV). Wykonano diagnostykę molekularną (metodą PCR-RFLP i sekwencjonowaniem) w kierunku najczęstszych mutacji w genie MeCP2.

WYNIKI
U pacjentki 1 stwierdzono delecję 35 nukleotydów: del35 nt c.1159-1193 w jednym allelu genu MeCP2. U pacjentki 2 stwierdzono delecję 44 nukleotydów w jednym allelu genu MeCP2 del44 nt c.1159-1202.
Wykryte mutacje stanowią potwierdzenie rozpoznania zespołu Retta u pacjentki.
Zgodnie ze standardem postępowania diagnostycznego zalecono wykonanie diagnostyki molekularnej u obu matek badanych pacjentek. Obie, ze względu na zakończone plany prokreacyjne, nie zdecydowały się na wykonanie diagnostyki.

DYSKUSJA
W niniejszej pracy przedstawiono opis dwóch dziewczynek z rozpoznanym zespołem Retta: postacią klasyczną (przypadek I) i wariantem z zachowaną mową (przypadek II ). U obu pacjentek w wykonanym badaniu molekularnym stwierdzono delecję C-końca jednego z alleli genu MeCP2. Delecje, chociaż różnej wielkości (del35, del44) zaczynają się dokładnie od tego samego nukleotydu c.1159. Obie prowadzą do zmiany ramki odczytu kodowanego białka (różnica w ramce – 3 kodony), niemniej efekt kliniczny obecności obu mutacji jest różny (cięższe objawy w przypadku mniejszej delecji). Mutacje typu delecji C-końca genu MeCP2 stanowią około 6-14% wszystkich stwierdzanych mutacji w tym genie (20, 21). Bebbington i wsp. zaobserwowali, że obecność delecji C-końca genu najczęściej skutkuje wystąpieniem fenotypu średnim stopniu ciężkości. Fenotyp ten jest cięższy w porównaniu do mutacji, które związane są z najlżejszymi objawami np. p.R133C i znacznie lżejszy niż w przypadku mutacji prowadzących do ciężkiej postaci choroby, jak p.R270X czy niektórych dużych delecji. Badacze stwierdzili dodatkowo, że obecność delecji ze zmianą ramki odczytu (frameshift deletions) wiąże się z nieco lżejszym przebiegiem choroby, niż delcje bez zmiany ramki. Delecje w dalszej części genu (bliżej końca C) powodują łagodniejsze objawy kliniczne niż delecje obejmujące bardziej proksymalne części genu (20). U obu opisywanych przez nas pacjentek, delecje stwierdzono w obszarze częstego występowania mutacji, tzn. hot spot (8, 12, 18, 21). Obaszar ten obejmuje fragment od 1030 do 1207 nukleotydu genu MeCP2. Mimo że brak jest jednoznacznych korelacji między określonymi zmianami genetycznymi a objawami klinicznymi m.in. Huppke i wsp. wykazali, że pacjenci, u których mutacja zmiany sensu lub delecja zlokalizowane są w tym hot spot, cechują się łagodniejszym fenotypem niż pacjenci wykazujący zmiany występujące w innych częściach genu (5). W niektórych jednak przypadkach ta sama mutacja może prowadzić do całkowicie odmiennych fenotypów (1, 22). Wpływ na stopień nasilenia objawów klinicznych w zespole Retta może mieć nielosowa inaktywacja chromosomu X (1, 23, 24). Inaktywacja chromosomu X przebiega zwykle w sposób losowy (przypadkowy), prowadząc do swoistej mozaikowatości komórkowej (linie z aktywną i linie z inaktywowaną kopią chromosomu X). Nielosową inaktywację chromosomu X stwierdzono u asymptomatycznych nosicielek mutacji w genie MeCP2 lub u pacjentek z łagodniejszym przebiegiem choroby (np. tylko trudności w uczeniu się) (23). Niemniej nielosowa inaktywacja chromosomu X w limfocytach krwi obwodowej nie musi odpowiadać takiej samej inaktywacji w innych tkankach, szczególnie w neuronach mózgu (1). Scala i wsp. opisali dwie siostry z identyczną mutacją typu delecji w genie MeCP2 (prawdopodobnie wynik mozaicyzmu germinalnego), które reprezentowały skrajnie różne fenotypy, w zależności od nielosowej inaktywacji chromosomu X z mutacją w genie. Jedna miała typowe, klasyczne objawy ZR, natomiast druga wykazywała wysoki stopień sprawności wraz z zachowaniem mowy (22).
W literaturze opisano kilka pacjentek z takimi samymi mutacjami, jak u przedstawianych przez nas pacjentek (przypadek I i II ). Smeets i wsp., który analizował przebieg kliniczny ZR u 10 kobiet z delecją w C-końcowym odcinku genu MeCP2 (12). U jednej z nich, 26-letniej kobiety, stwierdzono taką samą mutację, jak u naszej pierwszej pacjentki: del35 nt c.1159-1193. U opisanej przez Smeets pacjentki zespół Retta rozpoznano w 13 r.ż., chociaż w retrospektywnej analizie klinicznej można przyjąć, że pierwsze objawy pojawiły się wcześniej. Pacjentka utraciła zdolność mowy, całkowitą zdolność celowego użycia rąk, niemniej zachowała zdolność samodzielnego poruszania się (chód na szerokiej podstawie, znacznie niezborny), od 8 r.ż. obserwowano progresywną skoliozę (operowana w 19 r.ż.). W dzieciństwie występowały: skłonność do częstych wybuchów gniewu, samookaleczeń, w wieku dorosłym zachowanie stało się spokojniejsze. Zespół Retta u tej pacjentki został zakwalifikowany jako wariant z opóźnioną regresją (forme fruste) (12). U opisywanej przez nas 2,5-letniej pacjentki (przypadek I) z tą samą mutacją, co powyżej, na podstawie danych klinicznych postawiono rozpoznanie klasycznej postaci zespołu Retta. Różnice w obrazie klinicznym w przypadku stwierdzenia tej samej mutacji u obu pacjentek wynikać mogą m.in. ze wspomnianej już różnej inaktywacji chromosomu X. De Bona i wsp. opisali przypadki wariantu ZR z zachowaną mową (PSV), wśród których była pacjentka z taką samą mutacją jak u naszej drugiej pacjentki: (del44 nt c.1159-1202) (8). Podobnie Zappella i wsp. podają, że wariantowi z zachowaną mową częściej towarzyszy m.in. ww. delecja (25). Odmiana ZR z zachowaną mową czynną należy do rzadkich postaci tego zespołu, chociaż de Bona i wsp. uważają, że jest to najczęstsza postać wśród wariantów ZR (8, 26).
Według de Bona i wsp. wariant PSV posiada niektóre wspólne elementy z klasycznym ZR. Można go podzielić na cztery etapy, gdzie dyspraksja rąk i podobne stereotypie rąk obecne są z reguły w drugim i na początku trzeciego etapu. W odróżnieniu do postaci klasycznej w przypadku PSV w kolejnych latach dochodzi do powolnej poprawy umiejętności mówienia oraz użycia rąk. Dziewczynki w drugiej połowie pierwszej dekady życia potrafią poprawnie używać łyżki oraz widelca, umieją rysować oraz rozmawiać na początku używając pojedynczych słów, później krótkich zdań; często obserwowana jest echolalia (8). U opisanej przez nas drugiej pacjentki objawy kliniczne odpowiadają wariantowi z zachowaną mową, gdzie obok echolalii wystąpiła także koprolalia, nieopisywana u pacjentek z ZR. Zachowanie osób z PSV opisywane jest jako typowe dla chorób autystycznych. U naszej pacjentki zachowania autystyczne były ograniczone, natomisat dominowały takie objawy jak nadpobudliwość ruchowa i napady agresjii. Hiperaktywność, roztargnienie i niemożność podejmowania decyzji, połączone dodatkowo z bardzo niskim progiem pobudzenia, opisali u pacjentki z PSV Marschik i wsp. (27). Nieprawidłowości, takie jak małogłowie, padaczka czy skolioza w grupie PSV spotyka się stosunkowo rzadko, częściej natomiast obserwowane są cechy fenotypowe takie jak otyłość lub/i nadmierny wzrost (8, 27). W opisywanym przez nas przypadku otyłość była między innymi powodem wysunięcia podejrzenia zespołu Pradera-Williego co opóźniło postawienie prawidłowego rozpoznania.
Obie opisywane w niniejszej pracy dziewczynki z zespołem Retta mają delecję (różnej wielkości) prowadzącą do zmiany ramki odczytu na C-końcu genu MeCP2, która zaczyna się w tym samym punkcie c.1159 jednak fenotypy z niej wynikające są odmienne. Pacjentka z mniejszą delecją 35 nukleotydów spełnia kryteria dla rozpoznania klasycznej postaci zespołu Retta, druga pacjentka z większą delecją 44 nukleotydów w pełni odpowiada wariantowi z zachowaną mową.

WNIOSKI
Zmienność fenotypowa w zespole Retta związanym z delecjami C-końca genu MeCP2 jest bardzo duża i tylko częściowo zależy od miejsca oraz rodzaju mutacji. Przypuszczalnie inne mechanizmy takie, jak nielosowa inaktywacja chromosomu X i/lub efekt współdziałania różnych genów mogą odgrywać ważną rolę w kształtowaniu fenotypu w zespole Retta (8, 24).

PIŚMIENNICTWO
1. Matijevic T., Knezevic J., Slavica M., Pavelic J.: Rett syndrome: from the gene to the disease. Eur. Neurol., 2009, 61, 3-10.
2. Weaving L.S., Ellaway C.J., Gecz J., Christodoulou J.: Rett syndrome: clinical review and genetic update. J. Med. Genet., 2005, 42, 1-7.
3. Percy A.K., Lane J.B.: Rett syndrome: model of neurodevelopmental disorders. J. Child Neurol., 2005, 20, 718-721.
4. Amir R.E., Van den Veyver I.B., Wan M., Tran C.Q., Franke U., Zoghbi H.Y.: Rett syndrome is caused by mutations in X-linked MeCP2, encoding methyl-CpG-binding protein 2. Nature Genetics, 1999, 23, 185-188.
5. Huppke P., Laccone F., Kramer N., Engel W., Hanefeld F.: Rett syndrome: analysis of MeCP2 and clinical characterization of 31 patients. Hum. Mol. Genet., 2000, 9, 1369-1375.
6. Hagberg B., Hanefeld F., Percy A., Skjeldal O.: An update on clinically applicable diagnostic criteria in Rett syndrome. Comments to Rett Syndrome Clinical Criteria Consensus Panel Satellite to European Paediatric Neurology Society Meeting, Baden Baden, Germany, 11 September 2001. Eur. J. Paediatr. Neurol., 2002, 6, 293-297.
7. Williamson S.L., Christodoulou J.: Rett syndrome: new clinical and molecular insights. Eur. J. Hum. Genet., 2006, 14, 896-903.
8. De Bona C., Zappella M., Hayek G., Meloni I., Vitelli F., Bruttini M., Cusano R., Loffredo P., Longo I., Renieri A.: Preserved speech variant is allelic of classic Rett syndrome. Eur. J. Hum. Genet., 2000, 8, 325-330.
9. Uścińska E., Skawrońska M., Midro A.T.: Poradnictwo genetyczne w zespole Retta. Część III , Korelacja fenotypowogenotypowa. Przegląd Ped., 2005, 1, 37-42.
10. Bentkowski Z.A., Tylki-Szymańska A.: Zespół Retta. Ocena porównawcza postaci klasycznej i postaci niepełnej (forme fruste). Post. Pediatr., 2001, 2, 65-86.
11. M idro A.T.: Poradnictwo genetyczne w zespole Retta. Część I, Diagnoza fenotypowa i molekularna. Przegląd. Ped., 2002, 2, 158-162.
12. Smeets E., Terhal P., Casaer P., Peters A., Midro A., Schollen E., van Roozendaal K., Moog U., Matthijs G., Herbergs J., Smeets H., Curfs L., Schrander-Stumpel C., Fryns J.P.: Rett syndrome in females with CTS hot spot deletions: a disorder profils. Am. J. Med. Genet., 2005, 132A, 117-120.
13. Kammoun F., de Roux N., Boespflug-Tanguy O., Vallée L., Seng R., Tardieu M., Landrieu P.: Screening of MeCP2 coding sequence in patients with phenotypes of decreasing likelihood for Rett syndrome: a cohort of 171 cases. J. Med. Genet., 2004, 41, e85.
14. Li M.R., Pan H., Bao X.H., Zhang Y.Z., Wu X.R.: MeCP2 and CDKL5 gene mutation analysis in Chinese patients with Rett syndrome. J. Hum. Genet., 2007, 52, 38-47.
15. Archer H.L., Whatley S.D., Evans J.C., Ravine D., Huppke P., Kerr A., Bunyan D., Kerr B., Sweeney E., Davies S.J., Reardon W., Horn J., MacDermot K.D., Smith R.A., Magee A., Donaldson A., Crow Y., Hermon G., Miedzybrodzka Z., Cooper D.N., Lazarou L., Butler R., Sampson J., Pilz D.T., Laccone F., Clarke A.J.: Gross rearrangements of the MeCP2 gene are found in both classical and atypical Rett syndrome patients. J. Med. Genet., 2006, 43, 451-456.
16. Pan H., Li M.R., Nelson P., Bao X.H., Wu X.R., Yu S.: Large deletions of the MeCP2 gene in Chinese patients with classical Rett syndrome. Clin. Genet., 2006, 70, 418-419.
17. IR SA MeCP2 Variation Database, http://mecp2.chw.edu. au/mecp2/
18. Smeets E., Chenault M., Curfs L., Schrander-Stumpel C., Frijns J.P.: Rett syndrome and long-term disorder profile. Am. J. Med. Genet. Part A, 2009, 149A, 199-205.
19. Trappe R., Laccone F., Cobilanschi J., Meins M., Huppke P., Hanefeld F., Engel W.: MeCP2 mutations in sporadic cases of Rett syndrome are almost exclusively of paternal origin. Am. J. Hum. Genet., 2001, 68, 1093-1101.
20. Bebbington A., Percy A., Christodoulou J., Ravine D., Ho G., Jacoby P., Anderson A., Pineda M., Ben Zeev B., Bahi- Buisson N., Smeets E., Leonard H.: Updating the profile of C-terminal MeCP2 deletions in Rett syndrome. J. Med. Genet., 2010, 47, 242-248.
21. Bienvenu T., Chelly J.: Molecular genetics of Rett syndrome: when DNA methylation goes unrecognized. Nature Reviews Genetics, 2006, 7, 415-426.
22. Scala E., Longo I., Ottimo F., Speciale C., Sampieri K., Katzaki E., Artuso R., Mencarelli M.A., D‘Ambrogio T., Vonella G., Zappella M., Hayek G., Battaglia A., Mari F., Renieri A., Ariani F.: MECP2 deletions and genotype-phenotype correlation in Rett syndrome. Am. J. Med. Genet. A., 2007, 23, 2775-2784.
23. Amir R.E., Van den Veyver I.B., Schultz R., Malicki D.M., Tran C.Q., Dahle E.J., Philippi A., Timar L., Percy A.K., Motil K.J., Lichtarge O., Smith E.O., Glaze D.G., Zoghbi H.Y.: Influence of mutation type and X chromosome inactivation on Rett syndrome phenotypes. Ann. Neurol., 2000, 47, 670-679.
24. Gill H., Cheadle J.P., Maynard J., Fleming N., Whatley S., Cranston T., Thompson E.M., Leonard H., Davis M., Christodoulou J., Skjeldal O., Hanefeld F., Kerr A., Tandy A., Ravine D., Clarke A.: Mutation analysis in the MeCP2 gene and genetic counselling for Rett syndrome. Med. Genet., 2003, 40, 380-384.
25. Zappella M., Meloni I., Longo I., Hayek G., `Renieri A.: Preserved speech variants of Rett syndrome: molecular and clinical analysis. Am. J. Med. Genet., 2001, 104,14-22.
26. Bentkowski Z.A., Tylki-Szymańska A.: Łagodna odmiana zespołu Retta – z zachowaną czynnoscią mowy. Neurologia Dziecięca, 2001, 19, 93-97.
27. Marschik P.B., Einspieler C., Oberle A., Laccone F., Prechtl H.F.R.: Case report: retracing atypical development: a preserved speech variant of Rett syndrome. J. Autism Cev. Disord., 2009, 39, 958-961.

Adres do korespondencji:
Agnieszka Stembalska
Katedra i Zakład Genetyki AM
ul. Marcinkowskigo 1, 50-368 Wrocław
tel. (71) 784-12-56
[email protected]