Współwystępowanie choroby Leśniowskiego-Crohna z ziarniniakiem Wegenera u 15-letniej pacjentki*

Coexistance of Crohn disease and Wegener granulomatosis in a 15-year-old patient

Agnieszka Sieczkowska, Piotr Landowski, Małgorzata Szumera, Barbara Kamińska
Katedra i Klinika Pediatrii, Gastroenterologii, Hepatologii i Żywienia Dzieci Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego
Kierownik: dr hab. n. med. B. Kamińska, prof. nadzw.


* Praca prezentowana na XXXI Zjeździe PTP, Szczecin 2011.

Streszczenie
Choroba Leśniowskiego-Crohna jest coraz częściej rozpoznawanym schorzeniem u dzieci i młodzieży. Na jej obraz kliniczny składają się głównie objawy ze strony przewodu pokarmowego, jednakże w piśmiennictwie pojawia się coraz więcej doniesień na temat współwystępowania choroby Leśniowskiego- -Crohna z innymi chorobami autoimmunologicznymi takimi jak: enteropatia glutenowa, niedoczynność tarczycy, toczeń rumieniowaty układowy czy ziarniniak Wegenera. Celem pracy jest prezentacja 15-letniej pacjentki z chorobą Leśniowskiego-Crohna, u której rozpoznano również ziarniniaka Wegenera. Przedstawiony przypadek ilustruje, jak pozajelitowe manifestacje przewlekłych chorób układu pokarmowego oraz nakładanie się różnych jednostek chorobowych mogą być przyczyną znacznych trudności diagnostycznych.

Słowa kluczowe: choroba Leśniowskiego-Crohna, ziarniniakowatość Wegenera, dzieci


Abstract
Crohn disease is being diagnosed more and more frequently in children and teenagers. Clinical symptoms are mainly related to the gastrointestinal tract, however there are many reports in the literature about the coexistence of Crohn disease with other autoimmunological disorders such as celiac disease, autoimmune hypothyroidism, systemic lupus erythematosus and Wegener granulomatosis. We report a 15-year-old patient with Crohn disease who also developed Wegener granulomatosis. The presented case illustrates the difficulties in establishing the diagnosis when symptoms of the original disease are superimposed on symptoms of a different disorder.



Key words: Crohn disease, Wegener granulomatosis, child

WSTĘP
Choroba Leśniowskiego-Crohna (ChL-C) jest pełnościennym, odcinkowym, przeważnie ziarniniakowym zapaleniem, które może dotyczyć wszystkich odcinków przewodu pokarmowego – począwszy od jamy ustnej na odbytnicy skończywszy. Choroba ta występuje głównie u ludzi dorosłych, jednakże w ostatnich latach obserwuje się wyraźny wzrost zachorowań w populacji wieku rozwojowego (1-4). Objawy kliniczne ChL-C dotyczą głównie przewodu pokarmowego i zależą od lokalizacji, rozległości oraz stopnia zaawansowania zmian. Najczęściej są to bóle brzucha, biegunka, gorączka, utrata masy ciała, osłabienie oraz zmiany okołoodbytnicze (5-9). U około 30% pacjentów z ChL-C występują również manifestacje pozajelitowe ze strony różnych narządów i układów (5-9). Mogą one dotyczyć między innymi układu kostno-stawowego, skóry, narządu wzroku, nerek, a także wątroby i dróg żółciowych (9-11). W piśmiennictwie pojawia się coraz więcej doniesień na temat współistnienia choroby Leśniowskiego-Crohna z innymi chorobami autoimmunologicznymi (12-16). Na pierwszym miejscu należy wymienić chorobę trzewną. Częstość występowania enteropatii glutenowej u pacjentów z ChL-C ocenia się na 8-9% (12). W dostępnej literaturze można także znaleźć publikacje dotyczące współistnienia ChL-C z innymi chorobami autoimmunologicznymi takimi jak niedoczynność tarczycy czy toczeń rumieniowaty układowy (14-16). Istnieją również pojedyncze doniesienia na temat współwystępowania choroby Leśniowskiego-Crohna z ziarniniakiem Wegenera (17-18), jednakże ze względu na ich niewielką liczbę, przedstawiamy przypadek dziewczynki z ChL-C, u której rozpoznano również ziarniniaka Wegenera.

OPIS PRZYPADKU
Pacjentka 15-letnia została przyjęta w styczniu 2007 roku do Kliniki Pediatrii, Gastroenterologii, Hepatologii i Żywienia Dzieci Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego z powodu bólów brzucha, luźnych stolców, okresowo z domieszką krwi, oraz osłabienia. Przy przyjęciu dziewczynka była w stanie ogólnym średnim, w badaniu przedmiotowym uwagę zwracała bladość powłok skórnych.
W badaniach laboratoryjnych wykazano nieznaczną niedokrwistość syderopeniczną. Wykonano kolonoskopię, w której stwierdzono pojedyncze nieregularne owrzodzenia w dystalnym odcinku wstępnicy (ryc. 1), które na wysokości zastawki krętniczo-kątniczej koncentycznie obejmowały jelito grube i przechodziły do jelita cienkiego powodując jego zwężenie i pozaciąganie (ryc. 2).
W badaniu histopatologicznym wycinków z jelita cienkiego opisano stan zapalny śluzówki jelita, fragmenty tkanki limfoidalnej pokrytej ziarniną nieswoistą oraz skupienia komórek histiocytarnych. Wynik badania mikroskopowego bioptatów z jelita grubego zawierał opis śluzówki w stanie czynnego stanu zapalnego z grudkami limfatycznymi w blaszce właściwej. W wycinkach z odbytnicy stwierdzono prawidłowy obraz histopatologiczny błony śluzowej. Na podstawie obrazu klinicznego, wyniku badania endoskopowego oraz histopatologicznego rozpoznano u pacjentki chorobę Leśniowskiego-Crohna.
Zgodnie z przyjętymi standardami, włączono leczenie mesalazyną (3x1 g) oraz metyloprednizolonem (2x16 g), po 10 dniach hospitalizacji w stanie ogólnym dobrym wypisano do domu.
Po kilku tygodniach leczenia pacjentka zaczęła odczuwać bóle stawów, a następnie bóle kręgosłupa. Pojawiła się także wysoka gorączka oraz objawy infekcji górnych dróg oddechowych. Pacjentka została ponownie przyjęta do Kliniki. Przy przyjęciu dziewczynka była w stanie ogólnym średnim. Wyniki badań laboratoryjnych wykazały niedokrwistość mikrocytarną, znacznie podwyższone parametry stanu zapalnego oraz małopłytkowość.
Badanie radiologiczne klatki piersiowej wykazało obustronne zapalenie płuc oraz płyn w jamach opłucnowych. Wykonano posiewy krwi, moczu, kału, płynu mózgowo- -rdzeniowego, wymazu z gardła oraz nosa, na podstawie których rozpoznano posocznicę paciorkowcową. Podczas hospitalizacji pojawiły się zmiany zapalne wokół paznokci lewej kończyny dolnej i górnej, ropień w okolicy stawu łokciowego lewego oraz obrzęki i ból obydwu stawów kolanowych. Wykonano badania mikrobiologiczne zmian ropnych na skórze, jednakże z badanego materiału nie wyhodowano żadnych bakterii. Wykluczono również cytomegalię oraz toksoplazmozę. Przeprowadzono badania immunologiczne - stężenie immunoglobulin, przeciwciał jądrowych i przeciw mięśniom gładkim, przeciwciał przeciw natywnemu DNA, badanie na obecność czynnika reumatoidalnego, analiza subpopulacji limfocytów oraz poziomu składników dopełniacza C3 i C4. Stwierdzono nieco podwyższone stężenie gamma globulin, przeciwciał jądrowych oraz obecność czynnika reumatoidalnego. Wyniki badań mikrobiologicznych oraz immunologicznych nie przyczyniły się do ustalenia etiologii bólów stawów oraz zmian zapalnych na skórze. Podejrzewając, że opisane objawy mogą być manifestacjami pozajelitowymi choroby Leśniowskiego-Crohna, włączono leczenie prednizonem uzyskując stopniowe ustąpienie objawów. Po 3 tygodniach hospitalizacji wypisano pacjentkę w stanie ogólnym dobrym z zaleceniem stopniowego zmniejszania dawki glikokortykosteroidu. Po kilku tygodniach stopniowego obniżania dawki prednizonu, ponownie wystąpiły bóle kręgosłupa, stawów i brzucha. Na początku kwietnia 2007 r. pacjentkę po raz trzeci przyjęto do Kliniki. W wykonanych zdjęciach rentgenowskich kręgosłupa opisano zmniejszone uwapnienie kręgów sugerując osteoporozę. Wyniki badań laboratoryjnych (morfologia, CRP, stężenie elektrolitów, badanie ogólne moczu, kał na obecność krwi utajonej) wykazały nieznaczną leukocytozę oraz obecność krwi utajonej w kale. Włączono ponownie pełną dawkę terapeutyczną prednizonu, zdecydowano także o zastosowaniu azatiopryny, kontynuowano terapię mesalazyną. W połowie kwietnia 2007 roku dziewczynka została przyjęta do innego specjalistycznego szpitala pediatrycznego, gdzie wykonano kolonoskopię. W badaniu endoskopowym stwierdzono owrzodzenia wokół zastawki Bauchina, przez zastawkę nie udało się wprowadzić aparatu do jelita cienkiego, zasugerowano zwężenie zastawki. Poza tym na całej długości jelita grubego błona śluzowa była prawidłowa. W badaniu histopatolgicznym bioptatów z jelita grubego opisano obraz przewlekłego nieswoistego stanu zapalnego o małym nasileniu. Wykonano również badanie endoskopowe górnego odcinka przewodu pokarmowego, w którym nie stwierdzono odchyleń od normy. Zalecono redukowanie dawki prednizonu, aż do odstawienia i kontynuację leczenia mesalazyną i azatiopryną.
Dziewczynka wciąż skarżyła się na bóle kręgosłupa i stawów, zmiany ropne na skórze utrzymywały się, dołączył się do tego dyskomfort w jamie nosowej. W maju 2007 r. pacjentka ponownie została przyjęta do Kliniki gdzie wykonano szereg badań laboratoryjnych (między innymi morfologię, parametry stanu zapalnego, stężenie elektrolitów, enzymy wątrobowe, badanie ogólne moczu, poziom przeciwciał ANCA) oraz obrazowych.
Wyniki badań laboratoryjnych, poza nieznacznie przyspieszonym OB, nie wykazały istotnych odchyleń od normy. W trakcie hospitalizacji pacjentka skarżyła się na nasilający się dyskomfort w jamie nosowej, po kilku dniach zgłosiła lekarzowi, że wypadł jej kawałek przegrody z nosa. Pobrano wycinki z okolicy wokół perforacji przegrody nosa, a także zmian zapalnych skóry wokół stawu łokciowego lewego. W opisie mikroskopowym wycinków z nosa opisano fragmenty śluzówki w stanie przewlekłego zapalenia z ziarninowaniem, pokryte nabłonkiem płaskim oraz proliferację śródbłonka naczyń.
Obraz mikroskopowy wycinka ze zmian w okolicy stawu łokciowego zawierał opis ziarniniaków histiocytarnych z komórkami wielojądrzastymi i martwicą, stwierdzono także rozplem naczyń krwionośnych oraz proliferację naskórka. Na podstawie obrazu histopatologicznego wysunięto podejrzenie ziarniniaka Wegenera. Celem weryfikacji rozpoznania wysłano wycinki z przegrody nosa, ze skóry, a także z jelita grubego i cienkiego (pobranych podczas pierwszej kolonoskopii) do ośrodka specjalizującego się w chorobach tkanki łącznej. Otrzymano informację, że zmiany mikroskopowe wysłanych wycinków (zwłaszcza ze skóry) budzą poważne podejrzenie ziarniniaka Wegenera. Pacjentkę próbowano leczyć poprzez kontynuację terapii prednizonem, jednakże ze względu na brak odpowiedzi na powyższe leczenie, podjęto decyzję o leczeniu dużymi dawkami cyklofosfamidu. Po kilku dawkach leku uzyskano normalizację stanu klinicznego, bóle stawów i kręgosłupa zmniejszyły się, a zmiany ropne na skórze zagoiły się. Dobra odpowiedź na leczenie cyklofosfamidem, wyniki badań histopatologicznych oraz całość obrazu klinicznego wskazują na rozpoznanie ziarniniaka Wegenera współistniejącego z chorobą Leśniowskiego-Crohna.

DYSKUSJA
W piśmiennictwie pojawia się coraz więcej doniesień na temat współistnienia choroby Leśniowskiego-Crohna z innymi chorobami autoimmunologicznymi. Jednakże mało jest publikacji dotyczących współwystępowania ChL-C z ziarniniakiem Wegenera, zwłaszcza wśród dzieci. Warto zwrócić uwagę na kilka podobnych cech klinicznych tych obydwu chorób. Zarówno choroba Leśniowskiego-Crohna jak i ziarniniak Wegenera mają początkowo skryty i niecharakterystyczny przebieg, powodujący często duże trudności diagnostyczne. W większości przypadków ChL-C pierwsze objawy kliniczne związane są głównie z dolegliwościami ze strony przewodu pokarmowego, a u pacjentów z ziarniniakiem Wegenera z układu oddechowego. Jednakże w obydwu jednostkach chorobowych mogą wystąpić różne niecharakterystyczne objawy takie jak: ogólne osłabienie, brak apetytu, poty nocne, bóle mięśni i stawów, stany podgorączkowe, zmiany ropne skóry lub utrata masy ciała (7, 9, 19-21). Natomiast obrzęki stawów nie są typowe dla żadnej z wymienionych powyżej chorób. Owrzodzenia przewodów nosowych, a także jamy nosowo-gardłowej występują często u chorych z ziarniniakiem Wegenera, w szczególności u pacjentów pediatrycznych (19-21). Warto jednak zaznaczyć, że w piśmiennictwie można również odnaleźć doniesienia na temat ubytków w przegrodzie nosa u pacjentów z ChL-C (22). Jednakże u naszej pacjentki wynik badania histopatologicznego wycinków z przegrody nosa oraz dobra odpowiedź na leczenie cyklofosfamidem wskazują na współistnienie obydwu chorób, a nie jedynie pozajelitowe powikłania choroby Leśniowskiego-Crohna. Również zmiany skórne, a zwłaszcza owrzodzenia, które przez długi czas były obserwowane u opisanej dziewczynki, są częste u pacjentów z ziarniniakiem Wegenera (19-21).
Mogą być one także objawem pozajelitowym ChL-C (9, 10). Warto zwrócić uwagę na fakt, że zmiany skórne ustąpiły dopiero po leczeniu cyklofosfamidem. Zaskakujący jest natomiast brak u pacjentki objawów ze strony układu moczowego oraz dolnych dróg oddechowych charakterystycznych dla ziarniniaka Wegenera. Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych są podobne w obydwu opisanych jednostkach chorobowych i obejmują między innymi przyspieszone OB, podwyższone CRP i niedokrwistość (7, 9, 19-21). U pacjentki obserwowano okresowo powyższe zmiany w badaniach krwi. Również stężenie przeciwciał przeciw cytoplazmie neutrofilów w obydwu chorobach często jest podwyższone. U opisanej pacjentki stężenie przeciwciał przeciw cytoplazmie granulocytów było prawidłowe, nie wyklucza to jednak rozpoznania żadnej z tych chorób, gdyż część pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna oraz ziarniniakiem Wegenera nie ma podwyższonego poziomu wymienionych przeciwciał. Według piśmiennictwa czułość przeciwciał c-ANCA (typ cytoplzmatyczny) w diagnostyce ziarniniaka Wegenera wynosi od 32% do 92%, natomiast swoistość 88-100% (23). Nieswoiste zapalenia jelit związane są raczej ze wzrostem stężenia przeciwciał p-ANCA (typ okołojądrowy), jednakże przeciwciała te znacznie częściej wykrywane są u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (50-80% pacjentów) niż u chorych z ChL-C (10-40%) (24).

WNIOSKI
Pomimo iż współwystępowanie choroby Leśniowskiego- -Crohna z ziarniniakiem Wegenera, na podstawie dostępnej literatury oraz doświadczeń własnych, wydaje się być bardzo rzadkie, należy zawsze brać pod uwagę rozwój drugiej choroby autoimmunologicznej u pacjentów z ChL-C, u których objawy są inne niż typowe dla tej jednostki chorobowej.
Przedstawiony przypadek ilustruje, jak pozajelitowe manifestacje przewlekłych chorób układu pokarmowego oraz nakładanie się różnych jednostek chorobowych mogą być przyczyną znacznych trudności diagnostycznych.

PIŚMIENNICTWO
1. Armitage E., Drummond H.E., Wilson D.C., Ghosh S.: Increasing incidence of both juvenile-onset Crohn’s disease and ulcerative colitis in Scotland. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 2001, 13(12), 1439-1447.
2. Urne F.U., Paerregaard A.: Chronic inflammatory bowel disease in children. An epidemiological study from eastern Denmark 1998-2000. Ugeskr. Laeger., 2002, 164(49), 5810- 5814.
3. Phavichitr N., Cameron D.J., Catto-Smith A.G.: Increasing incidence of Crohn’s disease in Victorian children. J. Gastroenterol. Hepatol., 2003, 18(3), 329-332.
4. Turunen P., Kolho K.L., Auvinen A., Iltanen S., Huhtala H., Ashorn M.: Incidence of inflammatory bowel disease in Finnish children, 1987-2003. Inflamm. Bowel. Dis., 2006, 12(8), 677-683.
5. Czkwianianc E., Małecka-Panas E.: Narastająca częstość występowania i przebieg kliniczny choroby Leśniowskiego- Crohna u dzieci. Przew. Lek. 2007, 1, 103-108.
6. Ryżko J.: Obraz kliniczny i farmakoterapia nieswoistych zapaleń jelit u dzieci. Ped. Współ. Gastroenterol. Hepatol. Żyw. Dziecka, 2004, 6 (4), 449-453.
7. IBD Working Group of the European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition: Inflammatory bowel disease in children and adolescents: recommendations for diagnosis--the Porto criteria. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2005, 41(1), 1-7.
8. Landowski P., Liberek A., Szlagatys-Sidorkiewicz A., Radys W., Brodzicki J., Szarszewski A., Marek A., Łuczak G., Kamińska B.: Nieswoiste zapalenia jelit u dzieci: analiza obrazu klinicznego i wybranych parametrów biochemicznych. Med. Wieku Rozwoj., 2007, 11(4), 405-411.
9. W yllie R., Hyams J.S., Kay M.: Crohn’s Disease, Pediatric Gastrointestinal and Liver Disease. Patophysiology, Diagnosis, Management, Elsevier, Philadelphia, 2006.
10. Reszczyńska M., Urbańczyk A., Łężyk E., Dąbrowska-Gizińska A., Gąsiorowska J., Mierzwa G., Czerwionka-Szaflarska M.: Analiza manifestacji pozajelitowej nieswoistych zapaleń jelit u pacjentów w wieku rozwojowym. Pediatr. Współcz., 2008, 10(3), 137-142.
11. Danese S., Semeraro S., Papa A., Roberto I., Scaldaferri F., Fedeli G., Gasbarrini G., Gasbarrini A.: Extraintestinal manifestations in inflammatory bowel disease. World J. Gastroenterol., 2005, 11(46), 7227-7236.
12. Klincewicz B., Ignyś I.: Coexistence of coeliac disease and inflammatory bowel disease in children. Gastroenterol. Pol. 2007, 14, 23-25.
13. Schedel J., Rockmann F., Bongartz T., Woenckhaus M., Schölmerich J., Kullmann F.: Association of Crohn’s disease and latent celiac disease: a case report and review of the literature. Int. J. Colorectal. Dis., 2005, 20, 376-380.
14. Shah S.A., Peppercorn M.A., Pallotta J.A.: Autoimmune (Hashimoto’s) thyroiditis associated with Crohn’s disease. J. Clin. Gastroenterol., 1998, 26, 117-120.
15. Johnson D.A., Diehl A.M., Finkelman F.D., Cattau E.L. Jr.: Crohn’s disease and systemic lupus erythematosus. Am. J. Gastroenterol., 1985, 80, 869-870.
16. N agata M., Ogawa Y., Hisano S., Ueda K.: Crohn disease in systemic lupus erythematosus: a case report. Eur. J. Pediatr., 1989, 148, 525-526.
17. Codish S., Abu-Shakra M., Depsames R., Sion-Vardy N., Benharroch D., Sukenik S.: Wegener’s granulomatosis in a patient with Crohn’s disease. Isr. Med. Assoc. J., 2000, 2, 630-631.
18. Jacob S.E., Martin L.K., Kerdel F.A.: Cutaneous Wegener’s granulomatosis (malignant pyoderma) in a patient with Crohn’s disease. Int. J. Dermatol., 2003, 42, 896-898.
19. Wisłowska M., Gozdowska J.: Ziarniniak Wegenera – obserwacja przypadków. Reumatol., 2008, 46, 2, 68-71.
20. Rodrigues C.E., Callado M.R., Nobre C.A., Moura F.E., Vieira R.M., de Albuquerque L.A., Vieira W.P.: Wegener’s granulomatosis: prevalence of the initial clinical manifestations - report of six cases and review of the literature. Rev. Bras. Reumatol. 2010, 50, 150-164.
21. R ottem M., Fauci A.S., Hallahan C.W., Kerr G.S., Lebovics R., Leavitt R.Y., Hoffman G.S.: Wegener granulomatosis in children and adolescents: clinical presentation and outcome. J .Pediatr., 1993, 122, 26-31.
22. Kinnear W.J.: Crohn’s disease affecting the nasal mucosa. J Otolaryngol., 1985 Dec; 14(6), 399-400.
23. Rao J.K., Weinberg M., Oddone E.Z., Allen N.B., Landsman P., Feussner J.R.: The role of antineutrophil cytoplasmic antibody (c-ANCA) testing in the diagnosis of Wegener granulomatosis. A literature review and meta-analysis. Ann. Intern. Med., 1995, 123, 925-932.
24. Zawadzka P., Szczepański M., Łykowska-Szuber L., Samara H., Linke K., Żeromski J.: Rola autoprzeciwciał w diagnostyce i różnicowaniu nieswoistych zapaleń jelit. Alerg. Astma Immunol., 2006, 11, 156-161.

Adres do korespondencji:
Agnieszka Sieczkowska
Katedra i Klinika Pediatrii, Gastroenterologii, Hepatologii i Żywienia Dzieci
Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego
ul. Nowe Ogrody 1-6, 80-803 Gdańsk
[email protected]