Choroby autoimmunologiczne w cukrzycy typu 1 - badania przesiewowe, diagnostyka i leczenie

Type 1 diabetes-associated autoimmune diseases: screening, diagnostic principles and management

Przemysław Witek1, Joanna Witek2, Ewa Pańkowska3
1Klinika Endokrynologii i Terapii Izotopowej
Kierownik: płk dr hab. n. med. G. Kamiński
Centralny Szpital Kliniczny Ministerstwa Obrony Narodowej,
Wojskowy Instytut Medyczny, Warszawa
2Poradnia Diabetologiczna
Kierownik: prof. dr hab. n. med. E. Pańkowska
Instytut Matki i Dziecka w Warszawie
Dyrektor: p.o. lek. med. M. Wysocka
3Klinika Pediatrii
p.o. Kierownika: prof. dr hab. n. med. E. Pańkowska
Instytut Matki i Dziecka w Warszawie
Dyrektor: p.o. lek. med. M. Wysocka


Streszczenie
Cukrzyca typu 1 jest chorobą autoimmunologiczną, której często towarzyszą inne choroby takie jak: autoimmunologiczna choroba tarczycy, celiakia, zapalenie błony śluzowej żołądka, niedokrwistość złośliwa i bielactwo. Najczęstszą współistniejącą endokrynopatią jest autoimmunologiczna choroba tarczycy, która występuje u 15-30% chorych na cukrzycę typu 1. Wystąpienie niedoczynności tarczycy, celiakii lub choroby Addisona pogarsza kontrolę metaboliczną cukrzycy i zwiększa częstość epizodów hipoglikemii. Zapalenie błony śluzowej żołądka, niedokrwistość złośliwa i celiakia mogą dodatkowo prowadzić do zaburzeń wchłaniania i niedokrwistości, co obniża jakość życia pacjentów z cukrzycą typu 1. Występowanie w tych chorobach narządowo swoistych przeciwciał jest wykorzystywane w badaniach przesiewowych, mających na celu identyfikację pacjentów o podwyższonym ryzyku zachorowania. Postępowanie takie sprzyja wczesnemu rozpoznaniu i rozpoczęciu leczenia oraz zmniejsza częstość występowania powikłań. W pracy przedstawiono aktualne poglądy na temat wykonywania badań przesiewowych, zasad diagnostyki i leczenia w chorobach autoimmunologicznych najczęściej towarzyszących cukrzycy typu 1.

Słowa kluczowe: autoprzeciwciała, autoimmunologiczny zespół wielogruczołowy, autoimmunologiczna choroba tarczycy, celiakia, cukrzyca typu 1


Abstract
Type 1 diabetes (T1DM) is often associated with other autoimmune diseases such as: autoimmune thyroid disease (AID), celiac disease (CD), autoimmune gastritis (AIG) and pernicious anemia (PA) and vitiligo. Autoimmune thyroid disease is the most prevalent endocrinopathy among diabetic patients. Hypothyroidism, celiac disease or Addison’s disease in patients with type 1 diabetes may deteriorate glycemic control and can lead to an increased rate of hypoglycemia. Autoimmune gastritis, pernicious anemia and celiac disease can cause malabsorption and anemia which additionally impair the quality of life in patients with T1DM. The presence of organ-specific autoantibodies can be used to screen patients who are at higher risk of developing autoimmune diseases. Such a procedure can help to identify patients, who need to undergo treatment in order to decrease the rate of possible complications in the future. In this clinical review we present current opinions in terms of diagnosis, management and screening in the most common type 1 diabetesassociated autoimmune diseases.



Key words: autoantibodies, autoimmune polyglandular syndrome, autoimmune thyroid disease, celiac disease, type 1 diabetes mellitus

WSTĘP
Cukrzyca typu 1 (ang: type 1 diabetes mellitus; T1DM) jest chorobą z autoagresji, której przyczyną jest zniszczenie komórek beta wysp trzustkowych przez proces autoimmunologiczny zależny od limfocytów T. Po uszkodzeniu ponad 90% komórek dochodzi do bezwzględnego niedoboru insuliny i rozwoju hiperglikemii, co prowadzi do wystąpienia zwykle burzliwych objawów klinicznych. Choroba rozwija się u osób z predyspozycją genetyczną, jednak do jej wystąpienia konieczne jest działanie czynników środowiskowych. U części chorych zaburzenia immunologiczne nie ograniczają się do komórek wysp trzustkowych - obserwacje kliniczne i badania epidemiologiczne wskazują na wyraźny związek między występowaniem cukrzycy typu 1 i innych chorób z autoagresji. Częstość autoimmunologicznej choroby tarczycy (choroba Hashimoto i choroba Gravesa-Basedowa) w populacji chorych na T1DM1 jest szacowana na 15-30%. Nieco rzadziej występują: autoimmunologiczne zapalenie błony śluzowej żołądka i/lub niedokrwistość złośliwa (5- 10% przypadków), celiakia (4-9%) i bielactwo (2-10%).
Zdecydowanie rzadziej współistnieje z cukrzycą typu 1 pierwotna, autoimmunologiczna niedoczynność kory nadnerczy (choroba Addisona; 0,5% przypadków). Każda z wymienionych jednostek wiąże się z obecnością narządowo swoistych przeciwciał, których oznaczanie może mieć istotne znaczenie w diagnostyce laboratoryjnej oraz badaniach przesiewowych wykonywanych u osób z już rozpoznaną cukrzycą typu 1 (1, 2). Częstość występowania poszczególnych chorób autoimmunologicznych oraz odpowiadających im przeciwciał przedstawiono w tabeli I.

CHOROBY AUTOIMMUNOLOGICZNE TARCZYCY
Autoimmunologiczne choroby tarczycy (ATD: ang: autoimmune thyroid disease) są najczęstszymi chorobami z autoagresji u pacjentów z cukrzycą typu 1. Pojęcie to obejmuje dwie jednostki chorobowe: zdecydowanie częściej występującą chorobę Hashimoto czyli przewlekłe limfocytowe (lub inaczej autoimmunologiczne) zapalenie tarczycy i rzadziej spotykaną chorobę Gravesa-Basedowa.
Do rozwoju autoimmunologicznych chorób tarczycy dochodzi wskutek interakcji czynników genetycznych i środowiskowych (3). Uwarunkowania genetyczne mają charakter wielogenowy i związane są z polimorfizmami genów układu zgodności tkankowej klasy II (HLA), genu kodującego receptor TSH, limfoidalną fosfatazę tyrozyny czy genów kodujących receptory limfocytów T cytotoksycznych (np. CTLA-4 – ang: cytotoxic T-lymphocyte associated antygen-4) (4). Do prawdopodobnych czynników środowiskowych należą: stres, nadmierna podaż jodu (w tym w postaci jodowych środków kontrastowych stosowanych w radiologii), ciąża, czynniki infekcyjne (np. Yersinia enterocolitica), palenie papierosów i niedobór selenu. Choroba Hashimoto jest najczęstszą przyczyną niedoczynności tarczycy na terenach o prawidłowej podaży jodu. Jest również zdecydowanie najczęstszą autoimmunologiczną endokrynopatią towarzyszącą cukrzycy typu 1 (2, 5-7). W klasycznym ujęciu definiuje się ją jako wykazanie podwyższonego miana przeciwciał przeciw peroksydazie tarczycowej (a/TPO) i/lub przeciw tyreoglobulinie (a/TG) oraz podwyższonego stężenia TSH w surowicy (8). Upowszechnienie badań serologicznych oraz ultrasonograficznych w diagnostyce chorób tarczycy pozwoliło na wyodrębnienie dużej grupy pacjentów z podwyższonym mianem przeciwciał i typowymi dla limfocytarnego zapalenia tarczycy objawami ultrasonograficznymi oraz prawidłowym stężeniem TSH. Obecnie uważa się, że przewlekłe, limfocytowe zapalenie tarczycy charakteryzuje się występowaniem nacieków limfocytarnych w tarczycy i obecnością przeciwciał przeciwtarczycowych ale może przebiegać z eutyreozą lub z niedoczynnością tarczycy (9-11). U pacjentów z cukrzycą typu 1 częstość podwyższonego miana przeciwciał a/TPO jest istotnie wyższa niż w populacji ogólnej. Barker i wsp. podają, iż przeciwciała a/TPO można wykazać u 5-22% dzieci z T1DM i u 15-30% dorosłych wobec odpowiednio 1-4% i 10-13% w populacji ogólnej (1, 12). Hansen i wsp. wykazali 44% częstość podwyższonego miana przeciwciał przeciwtarczycowych u dorosłych chorych z cukrzycą t. 1, a typowe dla choroby Hashimoto zmiany ultrasonograficzne stwierdzili nawet u 40% u dzieci z T1DM (13). Barker i Umpierlezz szacują, że niedoczynność tarczycy może rozwinąć się u około 30% wszystkich pacjentów z cukrzycą typu 1, a wśród tych, którzy wykazują podwyższone miano przeciwciał a/TPO jej częstość może sięgnąć nawet 50% (1, 6, 12). Ryzyko rozwoju choroby Hashimoto nie jest jednak identyczne u wszystkich chorych. Zdaniem Kordonouri i wsp. 3,5-krotny wzrost ryzyka dotyczy tych pacjentów z T1DM, którzy wykazują podwyższone miano przeciwciał przeciw dekarboksylazie kwasu glutaminowego (anty/GAD) (14-16). Podobnie jak w populacji ogólnej częstość choroby Hashimoto jest większa u płci żeńskiej i rośnie z wiekiem, a u osób z T1DM wzrasta dodatkowo w miarę trwania cukrzycy (6, 14, 15). Wystąpienie niedoczynności tarczycy (zwłaszcza długotrwale niewyrównanej) u osoby z T1DM utrudnia kontrolę cukrzycy i nasila skłonność do hipoglikemii. Obniża się tempo przemian metabolicznych co może prowadzić do przyrostu masy ciała. U dzieci niedoczynność tarczycy powoduje opóźnienie dojrzewania płciowego, a po okresie pokwitania i u osób dorosłych może dojść do zaburzeń miesiączkowania, niepłodności czy zwiększonego ryzyka wczesnych poronień. Podwyższone stężenie cholesterolu w nieleczonej niedoczynności tarczycy przyśpiesza progresję miażdżycy i dodatkowo zwiększa ryzyko wystąpienia zmian sercowo-naczyniowych. W badaniu przedmiotowym stwierdza się czasem niebolesne, rozlane wole, bez szmeru naczyniowego. Jednak u części chorych tarczyca jest palpacyjnie prawidłowa lub wręcz mała. W badaniu ultrasonograficznym typowe jest obniżenie echogeniczności gruczołu i jego niejednorodna echostruktura. Leczenie niedoczynności tarczycy polega na podawaniu lewoskrętnej tyroksyny w dawce dostosowywanej do oznaczanego okresowo stężenia TSH, które powinno ulec normalizacji. Podawanie niskich dawek L-tyroksyny w autoimmunologicznej chorobie tarczycy z eutyreozą u dzieci i młodych dorosłych jest przedmiotem dyskusji w piśmiennictwie naukowym (9, 10). Choroba Gravesa-Basedowa (Ch. G-B; ang. Graves` disease) jest zdecydowanie rzadziej występującą autoimmunologiczną chorobą tarczycy w populacji chorych na cukrzycę typu 1. Jej częstość jest podobna lub tylko nieznacznie większa od obserwowanej w populacji ogólnej. U osób z T1DM wynosi 0,5-1% (1, 2). Częstość występowania Ch. G.-B. wykazuje zróżnicowanie geograficzne. Jest ona najczęstszą przyczyną nadczynności tarczycy w krajach o prawidłowej lub dużej podaży jodu takich jak Stany Zjednoczone czy Japonia. Zapadalność na Ch. G-B rośnie z wiekiem, osiągając szczyt w trzeciej i czwartej dekadzie życia, a więc u młodych dorosłych. W tym przedziale wieku jest 5 do 10 razy częstsza u kobiet niż u mężczyzn (2). U dzieci przed okresem pokwitania oraz u osób starszych nie odnotowuje się różnic w chorobowości pomiędzy płciami. Najistotniejsze znaczenie w etiopatogenezie w chorobie Gravesa-Basedowa mają autoprzeciwciała skierowane przeciwko receptorowi dla TSH (ang: TSH-receptor antibodies lub Thyrotropin receptor antibodies; TRAb). Większość z nich wykazuje działanie pobudzające receptor (TSI - Thyroid stimulating antibodies) prowadząc do zwiększenia produkcji hormonów tarczycy i do wzrostu tyreocytów, pęcherzyków tarczycy i powstania wola. Oprócz przeciwciał stymulujących w chorobie Gravesa-Basedowa mogą występować przeciwciała blokujące receptor dla TSH (ang. Thyroid blocking antibodies; TBAb). Choroba Gravesa charakteryzuje się obecnością wola ze szmerem naczyniowym, nadczynnością tarczycy oraz (w części przypadków) objawami pozatarczycowymi, takimi jak: orbitopatia tarczycowa, dermopatia i akropachia. Objawy kliniczne związane z nadczynnością tarczycy są różnorodne i obejmują: zwiększoną nerwowość, trudności z zasypianiem, uczucie kołatania serca, wzmożoną potliwość, chudnięcie pomimo wzmożonego apetytu. U dzieci, młodzieży i młodych dorosłych mogą być bardzo dyskretne (np. trudności z koncentracją, osłabienie mięśniowe) pomimo nawet długotrwałego przebiegu choroby. U osób starszych dominuje chudnięcie, wzmożona pobudliwość, zaburzenia rytmu serca, które – zwłaszcza w rozwijającym się przełomie hipermetabolicznym – mogą być groźne dla życia. Rozpoznanie ułatwiają czasem objawy pozatarczycowe, zwłaszcza objawy oczne, które (choć z różnym nasileniem) występują u 30-70% pacjentów z chorobą Gravesa-Basedowa. U młodzieży i młodych dorosłych z cukrzycą typu 1 wystąpienie jawnej nadczynności tarczycy prowadzi do pogorszenia kontroli metabolicznej i wzrostu zapotrzebowania na insulinę. Dzieje się tak wskutek zwiększonego wchłaniania węglowodanów w jelicie, nasilenia glukoneogenezy i glikogenolizy oraz obniżenia wrażliwości tkanek na działanie insuliny (2). W badaniach laboratoryjnych obserwuje się obniżenie stężenia TSH oraz podwyższone stężenie wolnych hormonów tarczycy (fT3 i fT4). Podobnie jak w chorobie Hashimoto miano przeciwciał a/TPO i a/TG może być podwyższone, ale najbardziej charakterystyczne jest podwyższenie miana przeciwciał przeciw receptorowi dla TSH. W leczeniu nadczynności tarczycy w chorobie Graves- -Basedowa stosuje się tyreostatyki - tiamazol lub propyltiouracyl. U dzieci i młodzieży w świetle aktualnych poglądów lekiem z wyboru jest tiamazol. Leczenie tyreostatykami pozwala na normalizację stężeń hormonów tarczycy, a w części przypadków (zwłaszcza u osób dorosłych) może nawet prowadzić do remisji choroby. W przypadku braku remisji choroby lub nawrotu nadczynności tarczycy należy – po przygotowaniu tyreostatykiem - zastosować leczenie radykalne – jodem promieniotwórczym (131I) lub w wybranych, coraz rzadszych przypadkach – tyreoidektomię. Skuteczne leczenie nadczynności tarczycy u pacjentów z cukrzycą typu 1 prowadzi do poprawy stanu ogólnego i kontroli metabolicznej oraz zmniejszenia zapotrzebowania na insulinę (2). Podstawowym badaniem przesiewowym w kierunku zaburzeń funkcji tarczycy u osób z cukrzycą typu 1 pozostaje oznaczanie stężenia TSH. Zgodnie z zaleceniami Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego (ang: American Diabetes Association; ADA) i ISPAD (ang: International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes) TSH powinno być oznaczone u wszystkich pacjentów ze świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 1 wkrótce po stabilizacji stanu metabolicznego, a następnie powtarzane co 1-2 lata oraz w każdym przypadku klinicznego podejrzenia zaburzeń funkcji tarczycy. W zaleceniach ADA z 2012 roku i IDF/ISPAD 2011 proponuje się, aby w chwili rozpoznania cukrzycy oznaczać w ramach badań przesiewowych przeciwciała a/TPO i a/TG (17-19). Ponieważ podwyższone miano przeciwciał a/TPO zwiększa ryzyko wystąpienia objawowej choroby tarczycy, zdaniem części autorów uzasadnione jest oznaczanie miana przeciwciał a/TPO z częstością taką, jaka obowiązuje w odniesieniu do TSH (1, 2, 17). Wykazanie prawidłowych stężeń TSH i podwyższonego miana przeciwciał a/TPO według Barker i wsp. nakazuje oznaczanie TSH (i ewentualnie fT4) nawet co 6-12 miesięcy (1). Szczegółowe zalecenia ADA i ISPAD w odniesieniu do badań przesiewowych w kierunku zaburzeń funkcji tarczycy przedstawiono w tabeli II. Szczególnie istotne jest okresowe oznaczanie stężenia TSH u kobiet z cukrzycą typu 1 pragnących zajść w ciążę, a następnie przez cały okres ciąży ze szczególnym uwzględnieniem I trymestru. Dotyczy to zwłaszcza tych pacjentek, które przed ciążą wykazywały podwyższone miano przeciwciał przeciwtarczycowych lub były już uprzednio leczone preparatami L-tyroksyny. W tym ostatnim przypadku po potwierdzeniu ciąży wskazane jest zwiększenie dawki L-tyroksyny o 30-50% przy zachowaniu dalszej uważnej kontroli oznaczeń hormonalnych (TSH, fT3 i fT4) i takim dawkowaniu LT4 by TSH w I trymestrze nie przekraczało 2,5 mIU/l a w II i III trymestrze granicy 3,0 mIU/l (20).

CELIAKIA
Jest chorobą autoimmunologiczną, która charakteryzuje się trwałą nietolerancją glutenu. W populacji ogólnej występuje z częstością około 0,5% (2). Wzrasta ona nawet dziesięciokrotnie w przypadku jednoczesnego występowania cukrzycy typu 1. Współistnieje także z innymi chorobami z autoagresji, a zwłaszcza z chorobami tarczycy (7, 21). U osób predysponowanych genetycznie pod wpływem glutenu (zawartego w ziarnach zbóż europejskich) dochodzi do aktywacji procesu immunologicznego w obrębie błony śluzowej jelita cienkiego. Proces ten charakteryzuje się rozwojem stanu zapalnego, stopniowym zanikiem kosmków i przerostem krypt jelitowych wskutek oddziaływania aktywowanych limfocytów T. W krążeniu pojawiają się przeciwciała klasy IgA przeciw endomysium mięśni gładkich (EmA; anti-endomysium antibodies), transglutaminazie tkankowej (tTGA; anti- tissue-transglutaminase antibodies) i gliadynie (AGA; anti-gliadin antibodies) (1,7, 21, 22). Wydaje się, iż znacząco wyższa częstość występowania celiakii u osób z T1DM może być związana zarówno z obecnością tego samego czynnika genetycznego w układzie HLA jak też ze zjawiskiem mimikry antygenowej. I tak uszkodzenie wysp trzustkowych w początkowym stadium rozwoju T1DM może prowadzić do uwolnienia transglutaminazy C z komorek β trzustki i inicjacji reakcji autoimmunologicznej. Na dalszym etapie, aktywowane limfocyty T prowadzą do rozwoju stanu zapalnego i uszkodzenia błony śluzowej jelita. Objawy kliniczne celiakii są niezwykle różnorodne i zależą od postaci klinicznej, wieku ujawnienia się choroby oraz skuteczności podjętego leczenia. U osób z cukrzycą typu 1 do rozwoju choroby trzewnej może dojść w każdym wieku, ale najczęściej ma to miejsce w okresie pięciu lat od rozpoznania T1DM (23). Cerutti i wsp. wykazali, iż najwyższe ryzyko rozwoju celiakii mają dzieci, które zachorowały na cukrzycę poniżej czwartego roku życia, a wyraźnie niższe ryzyko występuje u dzieci w wieku szkolnym i starszych (24). Również Kakleas i wsp. wykazali istotnie większą częstość podwyższonego miana przeciwciał tTGA w grupie dzieci młodszych i o krótkim czasie trwania cukrzycy (21). Postać klasyczna (pełnoobjawowa) charakteryzująca się przewlekłą biegunką, stolcami tłuszczowymi, zespołem złego wchłaniania, opóźnieniem rozwoju somatycznego czy zaburzeniami zachowania jest u osób z cukrzycą typu 1 stosunkowo rzadko spotykana. Częściej występuje postać ukryta (okresowo asymptomatyczna) w której objawy są niestałe i niecharakterystyczne: bóle brzucha, wzdęcie, biegunka i zaparcie. Towarzyszyć im może niedobór masy ciała i niski wzrost. W badaniach laboratoryjnych spotyka się niedokrwistość z cechami niedoboru żelaza i kwasu foliowego. W biopsji jelita stwierdza się zanik kosmków, a w surowicy można wykazać podwyższone miano przeciwciał. Trzecim wariantem choroby trzewnej jest postać utajona (bez objawów klinicznych) z prawidłowym wynikiem biopsji jelita cienkiego ale z obecnością podwyższonego miana przeciwciał w surowicy. Obserwacje kliniczne wskazują, iż u części pacjentów, zwłaszcza przy współistnieniu niekorzystnych czynników środowiskowych może dojść do zaniku kosmków i rozwoju objawowej celiakii (1, 22). Celiakia występuje jednak również u osób dorosłych z T1DM. U pacjentów tych - zwłaszcza jeśli cukrzyca typu 1 jest rozpoznawana w wieku dorosłym - celiakia może mieć bezobjawowy lub nietypowy przebieg. Mogą wówczas dominować objawy pozajelitowe, takie jak zaburzenia miesiączkowania, niepłodność, poronienia, migrena, napady drgawkowe czy ataksja. W badaniach laboratoryjnych można obserwować trudną do wytłumaczenia niedokrwistość i/lub podwyższoną aktywność aminotransferaz. Jednak u dorosłych chorych z T1DM celiakia często nie jest rozpoznawana. Dzieje się tak zarówno z powodu wspomnianego, nietypowego przebiegu jak też ze względu na powszechne kojarzenie choroby trzewnej jedynie z wiekiem rozwojowym. Najpoważniejszym powikłaniem nierozpoznanej i nieleczonej celiakii w wieku dorosłym jest wyraźnie większa zachorowalność na chłoniaka jelita wywodzącego się z komórek T (25). Wystąpienie celiakii u osoby z cukrzycą typu 1 może powodować wzrost częstości incydentów hipoglikemii oraz prowadzić do zmniejszenia zapotrzebowania na insulinę (26, 27). Wprowadzenie diety bezglutenowej – oprócz ustąpienia dolegliwości gastrycznych - prowadzi do poprawy wyrównania metabolicznego cukrzycy oraz zdecydowanego zmniejszenia częstości hipoglikemii (28, 29). Towarzyszy temu zwykle wyraźne obniżenie miana przeciwciał AGA, EmA i tTGA. Niektórzy autorzy wskazują na fakt, iż poprawę wyrównania metabolicznego obserwuje się szczególnie w pełnoobjawowej postaci choroby, w której efekt wprowadzonej diety jest najbardziej spektakularny. Natomiast w celiakii utajonej, która jest coraz powszechniej rozpoznawana, związek pomiędzy wprowadzeniem diety bezglutenowej i poprawą wyrównania metabolicznego cukrzycy jest już mniej oczywisty (22). Ze względu na stosunkowo dużą (4-9%) częstość celiakii u chorych na cukrzycę typu 1 ADA i ISPAD zalecają, aby wykonywać badania przesiewowe w kierunku celiakii u wszystkich pacjentów z T1DM w momencie rozpoznania cukrzycy oraz w przypadku występowania objawów sugerujących chorobę trzewną. Jako badania przesiewowe proponuje się oznaczanie miana anty-tTGA lub anty-EmA (17-19). Polskie Towarzystwo Diabetologiczne również zaleca coroczne badanie dzieci, młodzieży i młodych dorosłych w kierunku celiakii (20). Szczegółowe zalecenia wymienionych towarzystw przedstawiono w tabeli II. Z kolei według Barker i wsp. przeciwciała anty-tTGA należałoby oznaczać w momencie rozpoznania T1DM i następnie co 2 lata. Dwukrotne wykazanie podwyższonego miana przeciwciał powinno nakazywać wykonanie biopsji jelita cienkiego celem potwierdzenia rozpoznania celiakii (1). Przeciwciała anty/EmA mają – zdaniem Collin i wsp. - nieznacznie wyższą swoistość ale nieco mniejszą czułość w porównaniu z anty-tTGA (22). Z kolei przeciwciała przeciwgliadynowe są najrzadziej wykorzystywane w badaniach przesiewowych. Bywają jednak przydatne w przypadkach podejrzenia celiakii u dzieci poniżej 2 roku życia, u których charakteryzują się większą czułością (23). Wykonując badania przesiewowe w kierunku celiakii należy równolegle oznaczyć miano całkowitych IgA celem wykluczenia ich niedoboru występującego z częstością 0,2% w populacji ogólnej (18). W przypadku potwierdzenia niedoboru IgA w badaniach przesiewowych powinno się oznaczać przeciwciała a/tTGA i przeciwgliadynowe w klasie IgG (19).

AUTOIMMUNOLOGICZNE ZAPALENIE BŁONY ŚLUZOWEJ ŻOŁĄDKA
Częstość autoimmunologicznego zapalenia błony śluzowej żołądka w populacji ogólnej wynosi około 2%, a niedokrwistości złośliwej od 0,15 do 1%. U pacjentów z cukrzycą typu 1 dochodzi do nawet pięciokrotnego wzrostu częstości autoimmunologicznego zapalenia żołądka (5-10%) i niedokrwistości złośliwej (2,6-4% przypadków) (30, 31). Istotą autoimmunologicznego zapalenia żołądka jest zanik błony śluzowej zwłaszcza w obrębie jego trzonu i dna. U osób predysponowanych genetycznie dochodzi do zapoczątkowania reakcji autoimmunologicznej, której wykładnikiem są krążące przeciwciała przeciw komórkom okładzinowym (PCA; parietal cell antibodies) i czynnikowi wewnętrznemu (IF – intrinsic factor). Rolę czynnika środowiskowego, który u osób predysponowanych może uczestniczyć w zapoczątkowaniu reakcji autoimmunologicznej może pełnić infekcja Helicobacter pylori (32, 33). Pobudzenie aktywności limfocytów T cytotoksycznych może wynikać z podobieństwa antygenowego pomiędzy H. pylori i ATP-azy H+/K+ . Uszkodzenie pompy jonowej (ATP-aza H+/K+) przez proces autoimmunologiczny prowadzi do obniżenia produkcji kwasu solnego i reaktywnej hipergastrynemii. Zmniejsza się wchłanianie żelaza, co może prowadzić do niedokrwistości mikrocytarnej. Uszkodzenie komórek okładzinowych żołądka i następczy niedobór czynnika wewnętrznego powodują po dłuższym czasie objawy niedoboru witaminy B12 i niedokrwistość złośliwą. Niedobór ten, wynika zarówno z obniżenia produkcji czynnika wewnętrznego, jak również upośledzenia wiązania tego czynnika z cyjanokobalaminą (30, 31, 34). Przedłużający się stan zapalny i przewlekła hipergastrynemia predysponują do rozwoju nowotworów żołądka (35). Objawy kliniczne wynikają początkowo z niedokrwistości z niedoboru żelaza, która występuje nawet u 20 -40% pacjentów z autoimmunologicznym zapaleniem błony śluzowej żołądka. U 15-25% chorych (zwłaszcza w przypadkach nieleczonych) obserwuje się niedokrwistość złośliwą, która występuje w zaawansowanym stadium zapalenia żołądka. Rozwija się po średnio 20 latach aktywności choroby. Typowymi objawami klinicznymi są: zanikowe zapalenie języka, objawy neurologiczne związane z obwodową neuropatią (parestezje, obniżenie siły mięśniowej) oraz upośledzenie funkcji poznawczych, a w skrajnych przypadkach objawy psychotyczne (30, 31). W badaniach laboratoryjnych u osób młodszych częściej obserwuje się niedokrwistość mikrocytarną z cechami niedoboru żelaza (obniżenie stężenia ferrytyny, wysycenie transferryny <20%). U dorosłych, a zwłaszcza osób starszych częściej spotyka się niedokrwistość megaloblastyczną z obniżonym stężeniem witaminy B12 i prawidłowym stężeniem kwasu foliowego oraz podwyższone stężenie gastryny, chromograniny A i pepsynogenu typu I. W badaniu endoskopowym stwierdza się świecącą, zaczerwienioną błonę śluzową żołądka z powodu prześwitywania podśluzówkowych naczyń krwionośnych. W badaniu histopatologicznym pobranych wycinków typowe jest nacieczenie limfocytarne błony podśluzowej, a w bardziej zaawansowanych przypadkach cechy metaplazji jelitowej oraz rozplemu komórek ECL (ang. enterochromaffin-like) (30, 31). Częstość występowania dodatniego miana przeciwciał PCA w populacji ogólnej wzrasta z wiekiem. W badaniach Jacobsona i wsp. wykazano ich obecność u 2,5% młodych dorosłych (trzecia dekada życia), a u osób starszych (siódma i ósma dekada) nawet u ponad 12% (36). W cukrzycy typu 1 wykazano wyraźny wzrost częstości PCA – do 10-15% u dzieci i nawet 15-25% osób dorosłych. Wydaje się zatem zasadne, aby u osób z cukrzycą typu I wykonywać badania przesiewowe w kierunku autoimmunologicznego zapalenia błony śluzowej żołądka. Przemawia za tym wysoka, 60-90% częstość występowania przeciwciał PCA w rozpoznanych przypadkach zapalenia błony śluzowej żołądka i/lub niedokrwistości złośliwej. Według De Block i wsp. przeciwciała przeciw komórkom okładzinowym (PCA) powinny być oznaczone w momencie rozpoznania cukrzycy, a następnie 1 raz w roku przez 3 lata. W razie uzyskania wyników ujemnych kolejne badania wystarczy wykonywać co 5 lat (30, 31). Szczególnie wysokie ryzyko autoimmunologicznego zapalenia błony śluzowej żołądka dotyczy tych pacjentów z cukrzycą typu 1, u których stwierdza się podwyższone miano przeciwciał a/GAD i a/TPO. Wydaje się również, iż badanie gastrofiberoskopowe powinno być wykonane przynajmniej jednorazowo w przypadku wykazania u osoby z cukrzycą dodatniego miana PCA, niedokrwistości lub podwyższonego stężenia gastryny. Nie są jednak dostępne jednoznaczne rekomendacje towarzystw naukowych, które odnosiłyby się do przesiewowej diagnostyki serologicznej i endoskopowej w kierunku zapalenia błony śluzowej żołądka w T1DM (31). Postępowanie lecznicze obejmuje prawidłowe wyrównanie niedoboru żelaza i witaminy B12 zgodnie z ogólnie przyjętymi zasadami. Leczenie trudnych przypadków powikłanych procesem rozrostowym błony śluzowej żołądka (NET, gruczolakorak żołądka) jest przedmiotem szczegółowych zaleceń, które nie będą tutaj omawiane.

CHOROBA ADDISONA
Pierwotna niedoczynność kory nadnerczy została opisana po raz pierwszy w 1849 roku przez Addisona. Już wówczas zwrócił on uwagę na jej współistnienie z bielactwem. W przeszłości często powodowana przez gruźlicę nadnerczy jest obecnie najczęściej wynikiem reakcji autoimmunologicznej prowadzącej do zniszczenia wszystkich warstw kory nadnerczy co prowadzi do niedoboru zarówno kortyzolu jak też mineralokortykoidów i androgenów nadnerczowych. W populacji ogólnej jest bardzo rzadka – chorobowość wynosi około 1 na 10 tysięcy do 100 tysięcy osób. Wśród pacjentów z cukrzycą typu 1 częstość występowania zdecydowanie wzrasta i osiąga około 0,5% (2, 37). W etiopatogenezie istotna rola przypada procesowi autoimmunologicznemu, który prowadzi do postępującego uszkodzenia kory nadnerczy przez cytotoksyczne limfocyty T. W początkowej fazie, na etapie rozwijającego się w nadnerczach stanu zapalnego dochodzi do pojawienia się krążących przeciwciał przeciwnadnerczowych, z których najczęściej stwierdza się przeciwciała przeciw enzymowi steroidogenezy - 21-hydroksylazie. Rozwijający się stopniowo niedobór kortyzolu i aldosteronu prowadzi do zaburzeń gospodarki wodno-elektrolitowej, takich jak skłonność do hipowolemii, hiponatremia i hiperkaliemia, a także podwyższona aktywność reninowa osocza (ARO). U pacjentów z cukrzycą typu 1 może dochodzić do obniżenia zapotrzebowania na insulinę i niespodziewanych epizodów hipoglikemii (1, 38). W badaniach hormonalnych stwierdza się podwyższone stężenie ACTH w osoczu oraz obniżone stężenie kortyzolu i aldosteronu w surowicy. Stężenie ACTH często przekracza 1000 pg/ml, co może prowadzić do ujawnienia się aktywności melanotropowej wysokich stężeń kortykotropiny i bardzo typowego (>90% pacjentów) ciemniejszego zabarwienia skóry, z którym wyraźnie kontrastują obecne w 10-20% przypadków plamy bielacze. Najważniejsze objawy kliniczne choroby Addisona to postępujące osłabienie, brak apetytu, chudnięcie, hipotonia ortostatyczna oraz dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego takie jak nudności, wymioty, ból brzucha, zaparcie lub biegunka (39, 40). Na szczególną uwagę zasługuje fakt, że nierozpoznana choroba Addisona (zwłaszcza współistniejąca z cukrzycą typu 1) jest stanem zagrożenia życia. Jest to spowodowane zarówno metabolicznymi i hemodynamicznymi skutkami niedoboru kortyzolu jak też współistniejącymi zaburzeniami elektrolitowymi: hiponatremią, która sprzyja obrzękowi mózgu i hiperkaliemią, usposabiającą do groźnych zaburzeń przewodzenia. W cukrzycy typu 1 zmniejsza się zapotrzebowanie na insulinę, obniża się odsetek hemoglobiny glikowanej, zwiększa się częstość hipoglikemii (1, 2, 39). Objawy choroby Addisona, zwłaszcza przy współistnieniu niespecyficznych dolegliwości z przewodu pokarmowego, utrudniają różnicowanie choroby Addisona z wielokrotnie od niej częstszą celiakią. Pomocne jest wtedy wykonanie oznaczeń hormonalnych (ACTH w osoczu, kortyzol w surowicy, wydalanie 17-hydroksysteroidów - 17-OHCS w moczu dobowym) oraz testu rezerwy nadnerczowej (1). Istotą testu jest oznaczenie (o dowolnej porze dnia) kortyzolu w surowicy po dożylnym lub domięśniowym podaniu 0,25 mg syntetycznego ACTH (1-24) (cosyntropin lub tetracosactin). O prawidłowej rezerwie nadnerczowej świadczy przyrost stężenia kortyzolu w surowicy o ponad 250 nmol/l (9μg/dl) w stosunku do wartości w punkcie początkowym testu lub przekroczenie przezeń stężenia progowego 500 nmol/l (18μg/dl). W ostatnich latach rośnie znaczenie testu opartego na stosowaniu 1μg ACTH, który charakteryzuje się większą czułością w odniesieniu do różnicowania prawidłowej i upośledzonej funkcji kory nadnerczy u pacjentów przewlekle leczonych glikokortykosteroidami.
Istotna rola w diagnostyce laboratoryjnej przypada oznaczaniu miana przeciwciał przeciw 21-hydroksylazie. W populacji ogólnej podwyższone miano stwierdza się jedynie u 0,5% osób, podczas gdy u chorych z cukrzycą typu 1 częstość ta wynosi od 1-3%. Jednakże u ponad 70% pacjentów z izolowaną chorobą Addisona i u 90-100% pacjentów z niedoczynnością kory nadnerczy w przebiegu autoimmunologicznych zespołów wielogruczołowych (ang. autoimmune polyglandular syndrome; APS) obserwuje się wyraźnie podwyższone miano przeciwciał przeciw 21-hydroksylazie (21-OH-Ab). Zdecydowanie rzadziej (około 5-10%) obserwuje się podwyższenie miana przeciwciał przeciw 17α-hydroksylazie. Odsetek ten rośnie znacząco (do 30-50%) gdy choroba Addisona stanowi składową wspomnianych już zespołów wielogruczołowych. Trzecim autoantygenem o udokumentowanym udziale w etiopatogenezie choroby Addisona jest enzym P450scc, CYP11A1 (ang: cholesterol side chain cleavage enzyme; pol: enzym odszczepiający łańcuch boczny cholesterolu) (2, 39). Wykazanie podwyższonego miana omawianych przeciwciał u pacjentów z cukrzycą typu 1 nie jest równoznaczne z rozpoznaniem choroby Addisona. Pozwala natomiast (w przypadku najczęściej oznaczanych przeciwciał przeciw 21-hydroksylazie) na wyselekcjonowanie grupy ryzyka, która będzie wymagała szczególnej uwagi i okresowych badań w kierunku autoimmunologicznej niedoczynności kory nadnerczy. Według Barker i wsp. rozważyć można jednorazowe oznaczenie przeciwciał przeciwnadnerczowych w momencie rozpoznania cukrzycy typu 1. W przypadku uzyskania wyniku dodatniego wykonać należy test rezerwy nadnerczowej lub - u pacjentów bezobjawowych - coroczne spoczynkowe oznaczenia ACTH w osoczu i kortyzolu w surowicy. Ujemny wynik badania przesiewowego nie wyklucza pojawienia się przeciwciał przeciw 21-hydroksylazie i/lub rozwoju choroby Addisona w przyszłości, nie jest jednak uzasadnione oznaczanie 21-OH-Ab częściej niż raz na dwa lata. Barker wykazała również zależność pomiędzy obecnością przeciwciał przeciwnadnerczowych a ryzykiem rozwoju choroby autoimmunologicznej tarczycy u osób z cukrzycą typu 1, oceniając ryzyko jej wystąpienia na około 70% (1, 12, 41). Jednak zdaniem innych autorów, ze względu na rzadkie występowania choroby Addisona rutynowe badania przesiewowe nie są konieczne z wyjątkiem sytuacji istotnego, klinicznego podejrzenia niedoczynności kory nadnerczy lub dodatnich wywiadów rodzinnych w kierunku choroby Addisona (38). Leczenie choroby Addisona u osób z cukrzycą typu 1 nie odbiega od ogólnie przyjętych zasad postępowania w tej chorobie. Obejmuje ono przewlekłe leczenie substytucyjne hydrokortyzonem w indywidualnie dobranej dawce, w większości zawartej w przedziale od 15 do 30 mg/24 h, zwykle w dwóch lub trzech dawkach podzielonych. Pierwsza dawka powinna być przyjmowana rano i stanowić od połowy do 2/3 dawki dobowej. Ostatnia dawka hydrokortyzonu powinna być przyjęta przed godziną 17.00. Konieczne jest wydanie pacjentowi karty osłony sytuacji stresowych i przeszkolenie w zakresie umiejętności zwiększania dawek w sytuacjach szczególnych. W większości przypadków pierwotnej niedoczynności kory nadnerczy konieczne jest dodatkowo podawanie mineralokortykoidów (fludrokortyzon) w indywidualnie dobranych dawkach od 0,05 co 2-gi dzień do maksymalnie 0,2 mg/dobę. Po okresie pokwitania można rozważyć dołączenie dehydroepiandrosteronu (DHEA) w dawce od 10 do 25 mg u kobiet i od 10 do 50 mg u mężczyzn. Ocena skuteczności leczenia hydrokortyzonem to ocena kliniczna – poprawa samopoczucia i apetytu, normalizacja ciśnienia tętniczego i ustąpienie hipotonii ortostatycznej. W przypadku fludrokortyzonu stosuje się najmniejszą dawkę pozwalającą utrzymać prawidłowe stężenie sodu, potasu oraz normotensję. W razie wątpliwości można się kierować oceną aktywności reninowej osocza oznaczaną w godzinach porannych przed pionizacją. O prawidłowo dobranej dawce DHEA świadczy utrzymywanie się stężenia S-DHEA w granicach normy dla płci i wieku.

BIELACTWO
Częstość bielactwa w populacji chorych na cukrzycę typu 1 jest nawet 5-15 razy większa niż w populacji ogólnej. Występuje ono tak samo często u obu płci i nie zależy od rasy i karnacji skóry (42). Bielactwo może pojawić się w każdym wieku, jednak według Howitza i wsp. rzadko dotyczy dzieci poniżej 9 roku życia (43). Potem jego częstość wzrasta z wiekiem. Jak podaje Taieb i wsp. - w połowie przypadków pojawia się przed 20 rokiem życia (42). Etiopatogeneza nie jest w pełni wyjaśniona. Tak jak w przypadku innych schorzeń autoimmunologicznych istotną rolę odgrywa współistnienie czynników genetycznych i środowiskowych. Kemp i wsp. wykazali związek pomiędzy wystąpieniem bielactwa a obecnością allelu HLA DR4 (44). Podnoszona jest również rola zaburzeń unerwienia współczulnego skóry (2). U części pacjentów z bielactwem można wykazać obecność przeciwciał przeciw melanocytom, a głównym autoantygenem wydaje się być enzym tyrozynaza zawarta w melanocytach (42).
Rozwijający się proces autoimmunologiczny prowadzi do ubytku melanocytów i w konsekwencji do wystąpienia ograniczonych, różnej wielkości i kształtu odbarwień skóry. Mogą one przyjmować postać drobnych, delikatnych zmian lub rozległych, zlewających się obszarów odbarwionego naskórka. Najbardziej typowa lokalizacja dotyczy palców dłoni, nadgarstków, pach, okolic ust i oczu oraz pachwin i narządów płciowych. Zmiany najczęściej są symetryczne (rzadziej dotyczą jednej strony ciała) i wykazują tendencję do powiększania się. Bielactwo w obrębie skóry owłosionej prowadzi również do odbarwienia włosów (45,46). Obecność bielactwa u osoby z cukrzycą typu 1 może być traktowana jako czynnik ryzyka rozwoju innych chorób z autoagresji, a zwłaszcza autoimmunologicznych chorób tarczycy i zapalenia błony śluzowej żołądka. Powinno zatem skłaniać do ich czynnego poszukiwania, zwłaszcza za pomocą łatwo dostępnych metod takich jak coroczne oznaczenie TSH czy miana przeciwciał a/TPO oraz (w wybranych, objawowych przypadkach) przeciwciał przeciw komórkom okładzinowym żołądka i/lub czynnikowi wewnętrznemu Castle`a. Ryzyko rozwoju autoimmunologicznej choroby tarczycy u osoby z bielactwem wynosi nawet około 30% (2). Nie ma skutecznej metody leczenia bielactwa. Stosowanie maści zawierających glikokortykosteroidy zasadniczo nie przynosi poprawy, a przy dłuższym okresie stosowania może prowadzić do zmian zanikowych skóry. Glikokortykosteroidy doustne są przeciwwskazane. Również wąskopasmowa fototerapia z zastosowaniem promieniowania UVB (tzw. NB-UVB: ang. narrow-band UVB) ma ograniczoną skuteczność – można rozważyć jej zastosowanie jedynie u osób dorosłych z ciemniejszą karnacją. W przypadku zmian ograniczonych stosować można kosmetyczne preparaty maskujące oraz – ze względu na ryzyko poparzeń słonecznych - kremy ochronne z wysokim filtrem. W przypadku szybko rozszerzającego się bielactwa, dotyczącego zwłaszcza skóry twarzy konieczna bywa pomoc psychologiczna (42, 45, 46).

AUTOIMMUNOLOGICZNE ZESPOŁY WIELOGRUCZOŁOWE
Autoimmunologiczne zespoły wielogruczołowe (APS - autoimmune polyglandular syndromes) są definiowane jako grupa chorób autoimmunologicznych, która charakteryzuje się występowaniem zaburzeń funkcji dwóch lub więcej gruczołów wydzielania wewnętrznego. Klasyfikacje tych zespołów mają długa historię. W 1926 roku Schmidt opisał współistnienie choroby Addisona i limfocytarnego zapalenia tarczycy, a Carpenter wykazał później, iż opisanym chorobom często towarzyszy cukrzyca. Stosowana obecnie klasyfikacja oparta jest na pracy Neufelda, MacLaren i Blizzarda z 1980 roku (47). Zakłada ona podstawowy podział autoimmunologicznych zespołów wielogruczołowych na APS-I i APS-II. Różnią się one sposobem dziedziczenia, związkiem z płcią, częstością występowania poszczególnych endokrynopatii oraz chorób współistniejących. Cukrzyca typu 1 może stanowić składową obydwu wymienionych zespołów. Zespół APS-1, określany także jako zespół APECED (ang: autoimmune polyendocrinopathy, candidiasis and ectodermal dysplasia) jest bardzo rzadką endokrynopatią, o częstości występowania poniżej 1:100 tysięcy. Częstość zespołu jest kilkukrotnie większa w populacji Żydów irańskich, na Sardynii i w Finlandii. Rozwija się nieznacznie częściej u kobiet. Typ dziedziczenia jest monogenowy, autosomalny recesywny. Do rozwoju zespołu prowadzi mutacja w obrębie genu AIRE (ang: autoimmune regulator) zlokalizowanym na chromosomie 21. Jego produkt jest czynnikiem transkrypcyjnym, uczestniczącym w złożonym procesie dojrzewania i różnicowania limfocytów T w grasicy, a zwłaszcza w eliminacji tych klonów, które zdolne są do rozpoznawania autoantygenów. Do rozpoznania APS-1 konieczne jest wystąpienie dwóch lub trzech podstawowych składników zespołu, którymi są: nawracająca drożdżyca skóry i błon śluzowych (70-80% przypadków), autoimmunologiczna niedoczynność przytarczyc (ok. 85%) i/lub choroba Addisona (60-70%). Pierwsze objawy wiążą się zwykle z uporczywą drożdżycą, która pojawia się zwykle między 3 a 5 rokiem życia. Następnie niemal u wszystkich pacjentów rozwija się niedoczynność przytarczyc, a kilka lat później niedoczynność kory nadnerczy. Cukrzyca typu 1 występuje u mniej niż 20% pacjentów (1, 48). Innymi rzadszymi składnikami APS-1 bywają: przedwczesne wygasanie funkcji jajników (ok. 30% kobiet) i autoimmunologiczna choroba tarczycy (ok. 10% przypadków). Zespołowi może towarzyszyć bielactwo, łysienie plackowate, autoimmunologiczne zapalenie błony śluzowej żołądka czy nużliwość mięśni. Do wystąpienia podstawowych jednostek zespołu APS-1 konieczna jest obecność jednej z wielu poznanych mutacji punktowych ale o wystąpieniu lub braku poszczególnych, dodatkowych chorób autoimmunologicznych decydują polimorfizmy genów układu zgodności tkankowej oraz ekspozycja na czynniki środowiskowe (48). Zespół APS-2 jest częstszy niż APS-1 – zapadalność na ten zespół jest szacowana na 1:20 tysięcy na rok (39). Występuje również trzykrotnie częściej u kobiet (48). Dziedziczenie jest wielogenowe i bardzo silnie związane z polimorfizmami genów układu zgodności tkankowej HLA. Nie stwierdza się mutacji w obrębie genu AIRE. W wywiadach rodzinnych charakterystyczne jest częste występowanie rozmaitych chorób autoimmunologicznych. Autoimmunologiczny zespół wielogruczołowy typu 2 definiuje się jako współistnienie choroby autoimmunologicznej dotyczącej gruczołu wydzielania wewnętrznego z inną chorobą autoimmunologiczną, które nie spełniają kryteriów zespołu APS-1. Typowymi jednostkami chorobowymi dla APS-2 są: choroba Addisona (40-50%), autoimmunologiczna choroba tarczycy (70%) i/lub cukrzyca typu I (50%). Opisanym endokrynopatiom mogą towarzyszyć inne jednostki, takie jak łysienie plackowate, bielactwo czy niedokrwistość złośliwa. Niektórzy autorzy wyłączają z APS-2 te przypadki współistniejących chorób z autoagresji, w których autoimmunologicznej chorobie tarczycy towarzyszy inna endokrynopatia (np. cukrzyca typu 1, hipogonadyzm czy celiakia), a nie występuje choroba Addisona (tzw. APS-3) lub też gdy chorobie Addisona nie towarzyszy ani cukrzyca typu 1 ani choroba tarczycy (tzw. APS-4). Niezależnie od wciąż dyskutowanych kwestii związanych z klasyfikacją APS cukrzyca typu 1 jest jedną z najczęstszych endokrynopatii wchodzących w skład autoimmunologicznych zespołów wielogruczołowych. W dużym materiale Dittmar i Kahalay cukrzyca typu 1 była stwierdzana u 61% pacjentów z APS-2, choroba autoimmunologiczna tarczycy u 65%, a choroba Addisona zaledwie u 18,5%. Wśród osób z cukrzycą była ona najwcześniej stwierdzaną endokrynopatią u prawie połowy badanych (średni wiek zachorowania 27,5 roku) wyprzedzając pod tym względem choroby tarczycy (36% pacjentów) oraz niedoczynność nadnerczy i bielactwo (odpowiednio 14,% i 12%) (48).

PODSUMOWANIE
Najczęstszymi chorobami z autoagresji towarzyszącymi cukrzycy typu 1 są autoimmunologiczne choroby tarczycy, choroba trzewna oraz zapalenie błony śluzowej żołądka. Zdecydowanie rzadziej spotyka się chorobę Addisona, która jednak może być stanem zagrożenia życia. Wystąpienie bielactwa u osoby z cukrzycą typu 1 zwiększa ryzyko wystąpienia innych chorób z autoagresji w przyszłości. Obecność narządowo swoistych przeciwciał może być pomocna w aktywnym poszukiwaniu chorób współistniejących z cukrzycą typu 1. Szczegółowe zalecenia dotyczące zasad oraz harmonogramu badań przesiewowych są tematem dyskusji w piśmiennictwie naukowym. Polskie Towarzystwo Diabetologiczne wskazuje na konieczność corocznego badania dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z cukrzycą typu 1 w kierunku celiakii oraz zaburzeń funkcji tarczycy(20). ADA i ISPAD proponują oznaczanie TSH oraz a/TPO i a/TG jako badań przesiewowych w kierunku chorób tarczycy przy rozpoznaniu T1DM i powtarzanie oznaczeń TSH co 1-2 lata. Większość autorów jest zgodna, iż okresowe oznaczanie przeciwciał a/TPO oprócz TSH jest pomocne w wytypowaniu grupy pacjentów o wyższym ryzyku niedoczynności tarczycy. Podobnie, diagnostyka serologiczna w kierunku celiakii powinna być wykonywana w chwili rozpoznania cukrzycy typu 1 oraz każdorazowo w przypadku istnienia podejrzenia klinicznego (18). Niektóre ośrodki prowadzą również screening serologiczny w kierunku choroby Addisona i autoimmunologicznego zapalenia błony śluzowej żołądka oparty na oznaczaniu odpowiednio: przeciwciał przeciw 21-hydroksylazie i przeciw komórkom okładzinowym żołądka oraz oznaczeniach witaminy B12 i żelaza (2). Jednakże nie u wszystkich pacjentów z cukrzycą typu 1, u których ostatecznie rozpoznaje się dodatkowe choroby autoimmunologiczne występuje podwyższone miano swoistych przeciwciał. Również jednokrotne uzyskanie negatywnego wyniku badania serologicznego w kierunku konkretnego przeciwciała nie może być uważane za równoznaczne z brakiem ryzyka rozwoju choroby z autoagresji w przyszłości. W większości przypadków wykazanie podwyższonego miana przeciwciał pozwala jednak na wyselekcjonowanie grupy chorych o podwyższonym ryzyku chorób towarzyszących cukrzycy typu 1 lub znajdujących się już w subklinicznej fazie choroby. Wczesne rozpoznanie i podjęcie odpowiedniego leczenia poprawia z kolei kontrolę metaboliczną cukrzycy, redukuje ryzyko powikłań i wpływa korzystnie na jakość życia.

PIŚMIENNICTWO
1. Barker J.M.: Clinical review: Type 1 diabetes-associated autoimmunity: Natural history, genetic associations, and screening. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2006, Apr; 91(4), 1210-1217.
2. Van den Driessche A., Eenkhoorn V., Van Gaal L., De Block C.: Type 1 diabetes and autoimmune polyglandular syndrome: A clinical review. Neth. J. Med., 2009, Dec; 67(11), 376- 387.
3. Tomer Y., Menconi F.: Type 1 diabetes and autoimmune thyroiditis: The genetic connection. Thyroid. 2009, Feb;,19(2), 99-102.
4. Ueda H., Howson J.M., Esposito L., Heward J., Snook H., Chamberlain G. i wsp.: Association of the T-cell regulatory gene CTLA4 with susceptibility to autoimmune disease. Nature. 2003, May 29; 423(6939), 506-511.
5. Kordonouri O., Hartmann R., Deiss D., Wilms M., Gruters- Kieslich A.: Natural course of autoimmune thyroiditis in type 1 diabetes: Association with gender, age, diabetes duration, and puberty. Arch. Dis. Child., 2005, Apr; 90(4), 411-414.
6. Umpierrez G.E., Latif K.A., Murphy M.B., Lambeth H.C., Stentz F., Bush A. i wsp.: Thyroid dysfunction in patients with type 1 diabetes: A longitudinal study. Diabetes Care. 2003, Apr; 26(4), 1181-1185.
7. Frohlich-Reiterer E.E., Hofer S., Kaspers S., Herbst A., Kordonouri O., Schwarz H.P. i wsp.: Screening frequency for celiac disease and autoimmune thyroiditis in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus--data from a German/Austrian multicentre survey. Pediatr Diabetes. 2008, Dec; 9(6), 546-553.
8. Pearce E.N., Farwell A.P., Braverman L.E.: Thyroiditis. N. Engl. J. Med., 2003, Jun 26; 348(26), 2646-2655.
9. Kordonouri O., Hartmann R., Riebel T., Liesenkoetter K.P.: Early treatment with L-thyroxine in children and adolescents with type 1 diabetes, positive thyroid antibodies, and thyroid gland enlargement. Pediatr Diabetes. 2007, Aug; 8(4), 180-184.
10. Brown R.S.: Euthyroid autoimmune thyroiditis in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus: To treat or not to treat? Pediatr. Diabetes., 2007, Aug; 8(4), 177-179.
11. Kochman M.: Zapalenia tarczycy.[w:] Zgliczyński W. red. Endokrynologia cz. I, Medical Tribune Polska, Warszawa 2011, 280-292.
12. Barker J.M., Yu J., Yu L., Wang J., Miao D., Bao F. i wsp.: Autoantibody „subspecificity” in type 1 diabetes: Risk for organ-specific autoimmunity clusters in distinct groups. Diabetes Care. 2005, Apr; 28(4), 850-855.
13. Hansen D., Bennedbaek F.N., Hoier-Madsen M., Hegedus L., Jacobsen B.B.: A prospective study of thyroid function, morphology and autoimmunity in young patients with type 1 diabetes. Eur. J. Endocrinol., 2003, Feb; 148(2), 245-251.
14. Kakleas K., Paschali E., Kefalas N., Fotinou A., Kanariou M., Karayianni C i wsp.: Factors for thyroid autoimmunity in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus. Ups. J. Med. Sci., 2009, 114(4), 214-220.
15. Kordonouri O., Charpentier N., Hartmann R.: GADA positivity at onset of type 1 diabetes is a risk factor for the development of autoimmune thyroiditis. Pediatr. Diabetes., 2011, Feb; 12(1), 31-33.
16. Jin P., Huang G., Lin J., Yang L., Xiang B., Zhou W. i wsp.: High titre of antiglutamic acid decarboxylase autoantibody is a strong predictor of the development of thyroid autoimmunity in patients with type 1 diabetes and latent autoimmune diabetes in adults. Clin. Endocrinol. (Oxf). 2011, May; 74(5), 587-592.
17. Silverstein J., Klingensmith G., Copeland K., Plotnick L., Kaufman F., Laffel L. i wsp.: Care of children and adolescents with type 1 diabetes: A statement of the american diabetes association. Diabetes Care. 2005, Jan; 28(1), 186-212.
18. American Diabetes Association. Executive summary: Standards of medical care in diabetes 2012. Diabetes care. 2012;35(suppl.1):S4,S4-S10.
19. Global IDF/ISPAD guideline for diabetes in childhood and adolescence 2011. 2011.
20. Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 2011. Stanowisko Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego. Kraków: Diabetologia Praktyczna; 2011, Vol 12 (Supl. A), A36-A39.
21. Kakleas K., Karayianni C., Critselis E., Papathanasiou A., Petrou V., Fotinou A. i wsp.: The prevalence and risk factors for coeliac disease among children and adolescents with type 1 diabetes mellitus. Diabetes Res. Clin. Pract., 2010, Nov; 90(2), 202-208.
22. Collin P., Kaukinen K., Valimaki M., Salmi J.: Endocrinological disorders and celiac disease. Endocr. Rev., 2002, Aug; 23(4), 464-483.
23. Kordonouri O., Maguire A.M., Knip M., Schober E., Lorini R., Holl R.W.: Other complications and associated conditions with diabetes in children and adolescents. Pediatr Diabetes. 2009, Sep; 10 Suppl. 12, 204-210.
24. Cerutti F., Bruno G., Chiarelli F., Lorini R., Meschi F., Sacchetti C. i wsp.: Younger age at onset and sex predict celiac disease in children and adolescents with type 1 diabetes: An italian multicenter study. Diabetes Care. 2004, Jun; 27(6), 1294- 1298.
25. Smedby K.E., Akerman M., Hildebrand H., Glimelius B., Ekbom A., Askling J.: Malignant lymphomas in coeliac disease: Evidence of increased risks for lymphoma types other than enteropathy-type T cell lymphoma. Gut. 2005, Jan; 54(1), 54-59.
26. Cronin C.C., Shanahan F.: Insulin-dependent diabetes mellitus and coeliac disease. Lancet. 1997, Apr 12; 349(9058), 1096-1097.
27. Iafusco D., Rea F., Prisco F.: Hypoglycemia and reduction of the insulin requirement as a sign of celiac disease in children with IDDM. Diabetes Care. 1998, Aug; 21(8), 1379-1381.
28. Thain M.E., Hamilton J.R., Ehrlich R.M.: Coexistence of diabetes mellitus and celiac disease. J. Pediatr,. 1974, Oct; 85(4), 527-529.
29. Shanahan F., McKenna R., McCarthy C.F., Drury M.I.: Coeliac disease and diabetes mellitus: A study of 24 patients with HLA typing. Q. J. Med., 1982, Summer; 51(203), 329-335.
30. De Block C.E., De Leeuw I.H., Bogers J.J., Pelckmans P.A., Ieven M.M., Van Marck E.A. i wsp.: Autoimmune gastropathy in type 1 diabetic patients with parietal cell antibodies: Histological and clinical findings. Diabetes Care. 2003, Jan; 26(1), 82-88.
31. De Block C.E., De Leeuw I.H., Van Gaal L.F.: Autoimmune gastritis in type 1 diabetes: A clinically oriented review. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2008, Feb; 93(2), 363-371.
32. Amedei A., Bergman M.P., Appelmelk B.J., Azzurri A., Benagiano M., Tamburini C. i wsp.: Molecular mimicry between helicobacter pylori antigens and H+, K+ --adenosine triphosphatase in human gastric autoimmunity. J. Exp. Med., 2003, Oct 20; 198(8), 1147-1156.
33. D’Elios M.M., Appelmelk B.J., Amedei A., Bergman M.P., Del Prete G.: Gastric autoimmunity: The role of helicobacter pylori and molecular mimicry. Trends Mol. Med., 2004, Jul; 10(7), 316-323.
34. Toh B.H., van Driel I.R., Gleeson P.A.: Pernicious anemia. N. Engl. J. Med., 1997, Nov 13; 337(20), 1441-1448.
35. Kokkola A., Sjoblom S.M., Haapiainen R., Sipponen P., Puolakkainen P., Jarvinen H.: The risk of gastric carcinoma and carcinoid tumours in patients with pernicious anaemia. A prospective follow-up study. Scand. J. Gastroenterol., 1998, Jan; 33(1), 88-92.
36. Jacobson D.L., Gange S.J., Rose N.R., Graham N.M.: Epidemiology and estimated population burden of selected autoimmune diseases in the united states. Clin. Immunol. Immunopathol., 1997, Sep; 84(3), 223-243.
37. Lovas K., Husebye E.S.: High prevalence and increasing incidence of Addison’s disease in western norway. Clin. Endocrinol. (Oxf). 2002, Jun; 56(6), 787-791.
38. Marks S.D., Girgis R., Couch R.M.: Screening for adrenal antibodies in children with type 1 diabetes and autoimmune thyroid disease. Diabetes Care. 2003, Nov; 26(11), 3187- 3188.
39. Ten S., New M., Maclaren N.: Clinical review 130: Addison’s disease 2001. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001, Jul; 86(7), 2909-2922. 40. Salvatori R.: Adrenal insufficiency. JAMA. 2005, Nov 16; 294(19), 2481-2488.
41. Barker J.M., Ide A., Hostetler C., Yu L., Miao D., Fain P.R. i wsp.: Endocrine and immunogenetic testing in individuals with type 1 diabetes and 21-hydroxylase autoantibodies: Addison’s disease in a high-risk population. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2005, Jan; 90(1), 128-134.
42. Taieb A., Picardo M.: Clinical practice. vitiligo. N. Engl. J. Med., 2009, Jan 8; 360(2), 160-169.
43. Howitz J., Brodthagen H., Schwartz M., Thomsen K.: Prevalence of vitiligo. epidemiological survey on the isle of bornholm, denmark. Arch. Dermatol., 1977, Jan; 113(1), 47-52.
44. Kemp E.H., Waterman E.A., Weetman A.P.: Autoimmune aspects of vitiligo. Autoimmunity. 2001, 34(1), 65-77.
45. Gawkrodger D.J.: Vitiligo: What general physicians need to know. Clin. Med., 2009, Oct; 9(5), 408-409.
46. Gawkrodger D.J., Ormerod A.D., Shaw L., Mauri-Sole I., Whitton M.E., Watts M.J i wsp.: Guideline for the diagnosis and management of vitiligo. Br. J. Dermatol., 2008, Nov; 159(5), 1051-1076.
47. Neufeld M., Maclaren N., Blizzard R.: Autoimmune polyglandular syndromes. Pediatr. Ann., 1980, Apr; 9(4), 154-162.
48. Dittmar M., Kahaly G.J.: Polyglandular autoimmune syndromes: Immunogenetics and long-term follow-up. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003, Jul; 88(7), 2983-2992.

Adres do korespondencji:
Przemysław Witek
Klinika Endokrynologii i Terapii Izotopowej CSK MON WIM
ul. Szaserów 128; 04-141 Warszawa 44
tel. (22) 681-61-10
e-mail: [email protected]