WPŁYW STOSOWANIA DIET ELIMINACYJNYCH NA METABOLIZM KOSTNY U DZIECI I MŁODZIEŻY Z FENYLOKETONURIĄ, GALAKTOZEMIĄ, CELIAKIĄ
EFFECTS OF ELIMINATION DIETS ON BONE METABOLISM IN CHILDREN AND ADOLESCENTS WITH PHENYLKETONURIA, GALACTOSEMIA AND CELIAC DISEASE
Joanna Gajewska, Jadwiga Ambroszkiewicz, Magdalena Chełchowska, Teresa Laskowska-Klita
Zakład Badań Przesiewowych
Kierownik: dr n. biol. M. Ołtarzewski
Instytut Matki i Dziecka w Warszawie
p.o. Dyrektora: lek. med. M. Wysocka
Streszczenie
Fenyloketonuria, galaktozemia i celiakia należą do najczęstszych chorób, w których jedynym skutecznym sposobem leczenia jest stosowanie restrykcyjnej diety eliminacyjnej. Postępowanie to powoduje znaczną poprawę stanu klinicznego pacjentów, zwłaszcza we wczesnym okresie choroby. Jednakże, u większości pacjentów obserwuje się odległe następstwa chorób, jak i ze stosowania diety eliminacyjnej. Należą do nich zaburzenia tempa obrotu kostnego i obniżenie gęstości mineralnej kości. Zjawisko to obserwuje się już w okresie dzieciństwa i młodości, a efektem może być niedostateczna akumulacja szczytowej masy kostnej, zwiększenie ryzyka wystąpienia osteoporozy i złamań kości w późniejszych latach. Niewiele jest danych dotyczących mechanizmów odpowiedzialnych za obniżenie masy kostnej u pacjentów z tymi chorobami. Zmiany obserwowane w układzie kostnym mogą być spowodowane niedoborem niektórych składników pokarmowych w wyniku stosowania diety eliminacyjnej i/lub działania niepoznanych jeszcze czynników endogennych. W pracy omówiono zaburzenia metabolizmu kostnego w fenyloketonurii, galaktozemii i celiakii w okresie dzieciństwa i młodości, kiedy to tempo obrotu kostnego i proces wzrastania zachodzą bardzo intensywnie. Ponadto, przedstawiono dane literaturowe i wyniki badań własnych oraz zalecenia różnych autorów dotyczące postępowania diagnostycznego i terapeutycznego mającego na celu zmniejszenie ryzyka wystąpienia osteoporozy u dzieci i młodzieży leczonych dietami eliminacyjnymi.
Słowa kluczowe: diety eliminacyjne, fenyloketonuria, galaktozemia, celiakia, dzieci, młodzież
Abstract
Phenylketonuria, galactosemia and celiac disease are disorders in which elimination diets are the only known therapy, which reverses many clinical manifestations of acute phase in the patients. Unfortunately, most of them develop long-term complications, including bone turnover impairment and low bone mineral density. These disturbances are not only observed in adulthood but also in childhood and adolescence. Insufficient accumulation of peak bone mass in these periods is a risk factor for osteoporosis and fractures in later life. The pathological mechanisms leading to a diminished bone mineral content in these disorders are not well known. The patients might be at risk for a decreased bone mineral content because of either dietary deficiencies secondary to the elimination diets and/or unknown intrinsic factors. This article overviews bone metabolism disturbances in phenylketonuria, galactosemia and celiac disease during childhood and adolescence, when growth and bone turnover are most intensive. The available data and own results concerning bone markers in children with these disorders and proposal for the prevention of osteoporosis in pediatric patients treated with elimination diets are discussed.
Key words: elimination diets, phenylketonuria, galactosemia, celiac disease, children, adolescents
Struktura kości, dostosowana do mechanicznych potrzeb organizmu, w znacznym stopniu zależy od przebudowy wewnętrznej kośćca, która odbywa się przez całe życie osobnicze. Proces przebudowy kości pełni funkcje modulujące, umożliwia wytworzenie prawidłowej i dostosowanej do obciążeń struktury oraz naprawianie mikrouszkodzeń. Zaburzenia tych przemian, wynikające z braku równowagi pomiędzy procesami kościotworzenia i resorpcji, prowadzą do zmian masy kostnej i wytrzymałości kości, a w konsekwencji do osteoporozy i częstych złamań. Wyróżnia się osteoporozę pierwotną (idiopatyczna, inwolucyjna) oraz wtórną, która towarzyszy lub jest skutkiem innych stanów chorobowych zarówno u dzieci, jak i dorosłych.
Obecnie trwają dyskusje dotyczące przyczyn zaburzeń metabolizmu kostnego w przebiegu chorób metabolicznych wymagających stosowania leczniczych diet eliminacyjnych. W dietach tych powinien być wyeliminowany lub znacznie ograniczony składnik, którego przemiany metaboliczne w organizmie chorego są upośledzone. Ponadto, ważne jest, aby były one prawidłowo zbilansowane pod względem ilościowym i jakościowym oraz odpowiednio do wieku pokrywały zapotrzebowanie na energię a także składniki pokarmowe takie jak białka, węglowodany, tłuszcze, związki mineralne oraz witaminy. Wiadomo, że diety eliminacyjne stosowane nieprawidłowo mogą być przyczyną zaburzeń stanu odżywienia i rozwoju psychosomatycznego. Jednakże, w przypadku chorób metabolicznych nie ma nadal jednoznacznej odpowiedzi, czy zmiany obserwowane w układzie kostnym pacjentów są efektem danej choroby, czy stosowanej diety eliminacyjnej. Niewykluczone, że oba te czynniki mogą być przyczyną obniżonej masy kostnej u dzieci i młodzieży z fenyloketonurią, galaktozemią oraz celiakią. Poniżej omówiono te zagadnienia w oparciu o wyniki własne i dane innych autorów.
FENYLOKETONURIA
Pacjenci z fenyloketonurią (PKU), uwarunkowaną genetycznie chorobą, leczeni są od urodzenia dietą ograniczającą podaż fenyloalaniny. Podstawą tej diety są preparaty pozbawione fenyloalaniny, będące syntetyczną mieszaniną aminokwasów, uzupełnioną w różnym stopniu składnikami odżywczymi (związki mineralne, witaminy), które mają na celu zapewnienie dobrego rozwoju fizycznego i umysłowego pacjentów. W Polsce, w zależności od wieku chorego, zaleca się utrzymanie stężeń fenyloalaniny w surowicy krwi u dzieci do 12 roku życia w zakresie 120-360μmolo/l, a powyżej 12 roku życia, u młodzieży i dorosłych w zakresie 120-270 μmol/l (1). Normalizacja stężenia fenyloalaniny we krwi na skutek stosowania właściwej diety eliminacyjnej zapobiega pogłębianiu się zaburzeń neurologicznych, jak i psychicznych. Jednakże w wielu badaniach wykazano zmiany w procesie mineralizacji zarówno u dzieci i młodzieży, a także u dorosłych pacjentów z PKU (2-5) oraz wzrost ryzyka złamań u tych chorych (6).
Z dotychczasowych doniesień wynika, że niezależnie od stosowanych metod gęstość mineralna kości (BMD) u dzieci z PKU jest niższa niż u zdrowych rówieśników (2-4). Pacjenci z PKU w wieku popokwitaniowym mogą mieć obniżoną szczytową masę kostną, a poprzez to większe ryzyko wystąpienia osteopenii i osteoporozy w wieku dorosłym. Stosując tomografię komputerową części lędźwiowej kręgosłupa oraz technikę densytometrii (DXA) wykazano zredukowaną gęstość mineralną kości u 40-50% pacjentów w wieku powyżej 18 lat (6, 7).
Fish i wsp. (8) po retrospektywnej analizie zdjęć rentgenowskich noworodków z fenyloketonurią, stwierdzili zaburzenia kostne w 77% przypadków. Były one niezależne od oznaczonego poziomu fenyloalaniny w surowicy krwi i zdaniem autorów wynikały z wewnątrzmacicznych zaburzeń homeostazy aminokwasów. Późniejsze badania wykazały, że obniżona zawartość związków mineralnych w kościach w przebiegu fenyloketonurii zależy od wieku pacjentów. Prawidłowy rozwój umysłowy i fizyczny oraz gęstość mineralną kości u dzieci w okresie przedpokwitaniowym stwierdzili Schaefer i wsp. (9) i McMurry i wsp. (2). U dzieci 10-letnich stosując metodę DXA wykazano łagodne zmiany w gęstości mineralnej kości. Dotyczyły one głównie części lędźwiowej szkieletu, świadczące o zaburzeniach mikroarchitektury w strukturach beleczkowych kości, co uważane jest za główną przyczynę osłabienia wytrzymałości mechanicznej kości (10). Natomiast u większości pacjentów starszych znacznie obniżone było BMD w porównaniu do zdrowych rówieśników (2, 4). Al-Qadreh i wsp. (4) zauważyli ponadto ujemną korelację pomiędzy poziomem fenyloalaniny a stopniem utraty masy kostnej. Zależności takiej nie stwierdzono u pacjentów w wieku przedpokwitaniowym (3).
Wyniki własne dotyczące biochemicznych markerów obrotu kostnego u pacjentów z PKU w okresie przedpokwitaniowym wskazują na występowanie znacznych zaburzeń w procesie kościotworzenia i resorpcji kości u tych chorych (11). W porównaniu z grupą kontrolną obserwuje się u nich niższe stężenie osteokalcyny (OC), C-końcowego usieciowanego telopeptydu łancucha α kolagenu typu I (CTX) przy niezmienionej aktywność kostnej frakcji fosfatazy alkalicznej (BALP), (tab. I). Natomiast u nastolatków z PKU badania te, wskazują na stopniową normalizację poziomu OC i CTX przy podwyższonej aktywności BALP. Hilman i wsp. (10) wykazali znaczące obniżenie wskaźników OC, BALP, PICP (C-końcowy propeptyd prokolagenu typu I) oraz zbliżone do wartości kontrolnych wartości markera resorpcji winianoopornej fosfatazy kwaśnej w grupie dziesięcioletnich pacjentów. Natomiast Millet i wsp. (12) obserwowali istotnie wyższą aktywność BALP u młodzieży i znamiennie niższą u pacjentów dorosłych. Nagasaka H. i wsp. (13) wykazali u chorych powyżej 15-go roku życia istotnie niższe niż u osób zdrowych stężenie OC. Wyższe stężenia markera resorpcji dezoksypirydynoliny (Dpd) wykazano u młodzieży i pacjentów dorosłych, u których poziom ICTP i NTX był również znamiennie podwyższony (13).
Przyczyn zaburzeń w metabolizmie kostnym u pacjentów z PKU upatruje się w długoterminowym stosowaniu diety ubogiej w naturalne białko i inne składniki odżywcze. Przyswajalność wapnia z preparatów stosowanych u chorych z PKU jest znacznie niższa niż ze źródeł naturalnych. Problem dotyczy przede wszystkim dzieci do 3 roku życia, u których dieta powinna być zgodnie z zaleceniami restrykcyjnie przestrzegana. Natomiast, dieta dzieci starszych i młodzieży jest mniej rygorystyczna i można ją modyfikować wprowadzając większą liczbę produktów naturalnych. Z wiekiem u pacjentów dopuszczalne jest wyższe stężenie fenyloalaniny we krwi, stąd możliwe jest zwiększenie dobowej podaży tego aminokwasu.
Modan-Moses i wsp. (14) wymienili szereg czynników współodpowiedzialnych za występowanie osteopenii i osteoporozy u pacjentów z PKU. Autorzy sugerują, że może to być spowodowane długotrwałym niedoborem białka, wapnia (Ca), witaminy D oraz mikroelementów na skutek stosowania diety eliminacyjnej. Dla rozwoju kośćca ważny jest w diecie odpowiedni stosunek Ca/ białko. W diecie chorych z PKU jest on często obniżony, co może mieć niekorzystny wpływ na ich szczytową masę kostną. Oprócz odpowiedniej podaży białka, składników mineralnych czy witamin wymienia się również wahania poziomu fenyloalaniny we krwi. W grupie pacjentów z PKU obserwuje się znaczne zróżnicowanie w poziomach fenyloalaniny, będące wynikiem rozszerzenia stosowanej diety przez wielu pacjentów (12, 15). W naszych badaniach średni poziom fenyloalaniny we krwi dzieci w wieku 2-9 lat wynosił 492±364 μmol/l, a w grupie nastolatków 964±556 μmol/l i był wyższy niż dopuszczalny zakres stężeń tego aminokwasu we krwi (tab. I). Pomimo niekorzystnych objawów towarzyszących zwiększonej podaży fenyloalaniny w diecie, wprowadzenie większej liczby produktów naturalnych do codziennego spożycia może pozytywnie wpłynąć na metabolizm kostny i zwiększyć szczytową masę kostną u chorych z PKU.
W badaniach eksperymentalnych wykazano, że wysokie stężenie fenyloalaniny we krwi może mieć negatywny wpływ na status kostny, nawet w większym stopniu niż stosowanie diety restrykcyjnej (16). McMurry i wsp. (2) stwierdzili obniżenie BMD przy stężeniu fenyloalaniny we krwi powyżej 1200 umol/l. Tej zależności nie obserwowali inni autorzy (5, 14). Jednakże, ostatnie badania Roato i wsp. (17) sugerują udział tego aminokwasu w stymulacji dojrzewania osteoklastów, a w konsekwencji wzrost resorpcji kości. Dodatkowo Porta i wsp. (18) wykazał 2-krotnie wyższą liczbę osteoklastów u pacjentów z PKU niż u osób zdrowych, co może również świadczyć o podwyższonym tempie procesu resorpcji u tych chorych. Wydaje się, że bezpośrednią przyczyną ubytku masy kostnej u pacjentów z PKU jest przewaga procesu resorpcji nad kościotworzeniem i istotny udział w tym mechanizmie układu cytokin RANKL/RANK/ OPG. W badaniach na zwierzętach wykazano, że u myszy pozbawionych genu dla osteoprotegeryny (OPG) rozwijała się ciężka osteoporoza z licznymi złamaniami i towarzyszącą hiperkalcemią (19). W naszych badaniach stężenie OPG było obniżone u dzieci i młodzieży z PKU, przy czym występowanie najniższych stężeń tego białka przypadało na okres dojrzewania, kiedy fizjologicznie następuje największy przyrost masy kostnej (20). Roato i wsp. (17) obserwowali wprawdzie podobny poziom OPG u pacjentów z PKU i zdrowych osób, lecz wartość liganda RANKL (ligand receptora aktywującego jądrowy czynnik κB) była istotnie wyższa. W efekcie stosunek OPG/ RANKL u chorych był niższy w porównaniu do grupy kontrolnej. U pacjentów z PKU wskaźniki osteoklastogenezy korelują pozytywnie z parametrami klinicznymi takimi jak wiek i poziom fenyloalaniny oraz negatywnie z parametrami ultradźwiękowej oceny kości QUS. U pacjentów z PKU zalecane jest rutynowe badanie poziomu wapnia, fosforu, białka, kreatyniny we krwi raz w roku. Ponadto, począwszy od 15-20 roku życia powinno być wykonywane badanie densytometryczne metodą DXA co 5-10 lat lub częściej, jeśli uzyskane wyniki są nieprawidłowe (21). W tej sytuacji można do badań diagnostycznych dołączyć oznaczanie biochemicznych markerów obrotu kostnego (OC, BALP, CTX, OPG, D-pd). Niektórzy autorzy proponują również kontrolę stężeń witaminy A, której może być w nadmiarze oraz witaminy B12, w przypadku której istnieje ryzyko niedoboru. Monitorowanie terapii jest szczególnie zalecane we wczesnym dzieciństwie, w okresie dojrzewania, u osób starszych oraz u kobiet ciężarnych (22, 23).
GALAKTOZEMIA
Galaktozemia jest wrodzoną chorobą metaboliczną, dziedziczoną w sposób autosomalny recesywny. Przyczyną klasycznej postaci choroby jest deficyt jednego z trzech enzymów biorącego udział w metabolizmie galaktozy - urydylilotransferazy heksozo-1-fosforanu (GALT). Prowadzi to do gromadzenia się w organizmie galaktozo- 1-fosforanu (gal-1-P) i galaktitolu, co jest uznawane za bezpośrednią przyczynę występowania klinicznych objawów tej choroby (24).
W leczeniu galaktozemii stosuje się dietę eliminacyjną pozbawioną mleka i jego przetworów oraz ograniczającą podaż galaktozy z innych produktów (25). Mleko w diecie zastępuje się jego substytutami pozbawionymi laktozy, która jest głównym źródłem galaktozy w diecie tradycyjnej. Postępowanie to powoduje w krótkim okresie czasu znaczną poprawę stanu chorego, zwłaszcza we wczesnym okresie choroby. Dieta restrykcyjna, bezmleczna zalecana jest wówczas, gdy aktywność enzymu GALT jest poniżej 10% aktywności prawidłowej, a stężenie gal-1-P w erytrocytach jest powyżej 10 mg/dl RBC. Jednakże, nadal nie ma jednoznacznych wytycznych odnośnie diety u niemowląt i dzieci, u których aktywność GALT zawiera się w przedziale 10-25% wartości kontrolnych z genotypem GALT np. p.Asn314Asp/p.Gln188Arg (26). U większości pacjentów z galaktozemią obserwuje się odległe następstwa tej choroby, w tym zaburzenia mineralizacji i obniżenie gęstości kości (27-29). Już u dzieci w okresie przedpokwitaniowym występuje niższa gęstość mineralna kości w porównaniu do grupy kontrolnej (27, 28, 30). Matthai i wsp. (29) stwierdzili osteopenię i osteoporozę i wysokie poziomy markerów resorpcji w moczu u 64% badanych chorych. Weisbren i wsp. (31) wykazali, że 24% dorosłych osób z klasyczną galaktozemią będących na diecie bezmlecznej charakteryzuje niższa gęstość mineralną kości. U 75-80% pacjentów stwierdzono niską podaż wapnia i witaminy D, a średnia wartość witaminy D we krwi była u 80% chorych poniżej 30 ng/ml. Zaburzenia w metabolizmie kostnym mogą wynikać z braku równowagi pomiędzy procesem resorpcji i procesem kościotworzenia. W badaniach własnych stwierdzono, że zarówno u dziewcząt jak i chłopców z galaktozemią już w okresie przedpokwitaniowym występują różnice w parametrach obrotu kostnego w porównaniu z dziećmi zdrowymi będącymi na diecie tradycyjnej (tab. II) Niższe stężenie CTX w surowicy krwi świadczy o wolniejszym tempie procesu resorpcji, co przy współistniejących u niektórych pacjentów niższych wartościach osteokalcyny może powodować spowolnienie obrotu kostnego i zaburzenia w przebudowie tkanki kostnej. Niższe wartości CTX oraz NTX (N-końcowy usieciowany telopeptyd łancucha α kolagenu typu I) u dzieci i młodzieży z galaktozemią wykazali Rubio-Gozalbo i wsp. (27) i Panis i wsp. (28).
Wyniki badań dotyczących procesu kościotworzenia u pacjentów z galaktozemią są niejednoznaczne. Rubio- Gozalbo wsp. (27) oraz Gajewska i wsp. (32) nie obserwowali istotnych zmian w aktywności BALP i stężeniu OC u dzieci z galaktozemią w porównaniu do zdrowych rówieśników. Natomiast, niższe stężenie osteokalcyny stwierdzili Panis i wsp. (28). Według Fernandez Espuelas i wsp. (33) u dzieci z galaktozemią właściwie kontrolowana podaż białka i minerałów, jak też zdrowy styl życia, w tym aktywność fizyczna, może zapobiegać pojawianiu się istotnych zmian w kośćcu. Jednakże, autorzy obserwowali jedynie u 6 pacjentów z galaktozemią w wieku 5-13 lat prawidłowe wyniki badań densytometrycznych oraz biochemicznych dotyczących takich markerów jak hydroksyprolina, pirydynolina, osteokalcyna i C-końcowy propeptyd prokolagenu typu I (PICP).
Większość powyższych badań dotyczyła grup obejmujących pacjentów w wieku przedpokwitaniowym, w okresie dojrzewania, a także w wieku popokwitaniowym. Z danych literaturowych wynika, że wartości biochemicznych markerów obrotu kostnego w surowicy krwi zależą od wieku i płci, dlatego spośród badanych pacjentów wyodrębniono grupę dzieci młodszych oraz grupę nastolatków, porównując je do podobnych grup kontrolnych (tab. II). W grupie nastolatków z galaktozemią obserwowano wyższe wartości OC, BALP i CTX niż w grupie zdrowych rówieśników. Zwiększone tempo obrotu kostnego może odzwierciedlać mechanizm adaptacyjny umożliwiający uzyskanie właściwej masy kostnej u nastoletnich pacjentów z galaktozemią. Nie można wykluczyć, że zwiększone tempo obrotu kostnego może być przyczyną obniżenia masy kostnej u tych chorych i większego ryzyka złamań kości w późniejszych latach.
Sugeruje się, że obniżona gęstość mineralna kości i zaburzenia w metabolizmie kostnym u chorych z galaktozemią wynikają z defektu GALT (30). Brak aktywności tego enzymu powoduje deficyt urydylilodwufosfogalaktozy - donora galaktozy w reakcjach galaktozylacji wielu białek m.in. kolagenu. Powstawanie nieprawidłowego kolagenu może być jednym z czynników zaburzających przemiany związane z obrotem kostnym. Niższe stężenia CTX i NTX wskazujące na wolniejsze tempo procesu resorpcji w okresie przedpokwitaniowym, wydają się wynikać z nieprawidłowej galaktozylacji kolagenu. Jednakże, u nastolatków z galaktozemią uzyskano wyższą wartość CTX, niż w grupie kontrolnej, dlatego nie można wykluczyć udziału innych czynników wpływających na proces resorpcji kości u chorych na galaktozemię (tab. II). Należy również rozważyć wpływ niedoborów hormonalnych, czy też deficytu wapnia w diecie bezmlecznej stosowanej zwykle od urodzenia.
Przyczyną mniejszej masy kostnej, szczególnie u dziewcząt z galaktozemią, jest niedobór hormonów płciowych na skutek występującego u nich hipogonadyzmu. Według Forges i wsp. (34) do uszkodzenia jajników dochodzi w wyniku działania szeregu mechanizmów obejmujących toksyczny efekt galaktozy i jej metabolitów, zaburzenia galaktozylacji glikoprotein i glikolipidów, stres tlenowy oraz aktywację procesu apoptozy. Kliniczne postępowanie w przypadku dysfunkcji jajników dotyczy przede wszystkim terapii hormonalnej, która stymuluje proces dojrzewania płciowego i w efekcie zapobiega utracie masy kostnej na skutek deficytu estrogenów. Stwierdzono, że odpowiednia suplementacja hormonalna u tych pacjentek zwiększa gęstość mineralną kości w porównaniu do grupy niestosującej tego leczenia (34). Trzecim istotnym czynnikiem wpływającym na stan kośćca u pacjentów z galaktozemią jest zapewnienie dodatkowej podaży wapnia w diecie, która ze względu na radykalne ograniczenie produktów mlecznych jest uboga w ten pierwiastek. Istotnym elementem jest też odpowiednia podaż witaminy D i oznaczanie jej poziomu we krwi pacjentów. Jeden z metabolitów witaminy D-25(OH)D3 o stosunkowo długim biologicznym okresie półtrwania i wysokim stężeniu w warunkach fizjologicznych jest dogodnym wskaźnikiem pozwalającym oszacować zaopatrzenie organizmu w tę witaminę. Panis i wsp. (35) stosowali u dzieci i młodzieży z galaktozemią suplementację wapniem (750 mg/dobę), witaminą K (1 mg/dobę) oraz witaminą D (10μg/dobę) przez 2 lata. Po roku terapii stwierdzili wzrost poziomu karboksylowanej formy osteokalcyny (aktywnej formy OC) zarówno w grupie pacjentów w okresie przedpokwitaniowym jak i po pokwitaniowym. Ponadto, wykazali wzrost BMC w obrębie kręgosłupa lędźwiowego (L1-L4) u dzieci w okresie przedpokwitaniowym. Według Elsas (26) zaburzeniom mineralizacji zapobiega stosowanie suplementacji diety niemowląt dawką 750 mg wapnia/24 h, diety dzieci starszych dawką powyżej 1200 mg wapnia/ dobę oraz dawką witaminy D wynoszącą 1000 IU/dobę. Panis i wsp. (36) zalecają regularny pomiar masy kostnej u pacjentów z galaktozemią oraz działania prewencyjne już od wczesnego dzieciństwa. Autorzy sugerują wykonywanie badań densytometrycznych metodą DXA od 4 roku życia i powtarzanie co 2 lata w przypadku prawidłowego BMC oraz co rok, jeśli BMC jest poniżej 0 SD. Jeśli wartość BMC jest pomiędzy 0 i -1SD należy skorygować aktywność fizyczną, podaż wapnia, witaminy K i D oraz terapię hormonalną u dziewcząt. Jeśli wartość BMC jest poniżej -1SD należy wprowadzić suplementację wapniem oraz witaminami K i D.
CELIAKIA
Celiakia (choroba trzewna) jest enteropatią o podłożu autoimmunologicznym, rozwijającą się u predysponowanych genetycznie osób pod wpływem zawartego w diecie glutenu – białka zbóż. Na skutek ekspozycji na gluten u chorych na celiakię występuje zanik błony śluzowej jelita cienkiego, prowadzący do zaburzeń procesów wchłaniania jelitowego m.in. składników mineralnych i witamin. Wysokie ryzyko utraty masy kostnej i zaburzenia wzrastania są jednym z objawów nieleczonej celiakii zarówno bogato symptomatycznej jak i klinicznie bezobjawowej (37, 38).
Niektórzy autorzy wykazali, że u pacjentów z celiakią wzrasta ryzyko złamań w obrębie szkieletu obwodowego (39). Według Sategna-Guidetti (40) zmiany w kośćcu charakterystyczne dla osteopenii występują u 40% dorosłych z celiakią, a charakterystyczne dla osteoporozy u 26%.
U około 40-55% dzieci z celiakią stwierdza się obniżoną gęstość mineralną kości już w momencie postawienia diagnozy (41). U pacjentów, przed wprowadzeniem diety bezglutenowej, obserwuje się zaburzenia w procesach kościotworzenia i resorpcji, przy czym według jednych autorów jest to związane z nasilonym obrotem kostnym, według innych z obniżonym tempem kościotworzenia (37, 42). W badaniach własnych u dorosłego pacjenta z celiakią, nieprzestrzegającego diety bezglutenowej, obserwowano w ciągu kilku lat nasilające się zmiany w metabolizmie kostnym (38). Wykazano podwyższone wartości OC i BALP i wysoki poziom CTX, co wskazuje na zwiększone tempo obrotu kostnego z przewagą procesu resorpcji kości u tego chorego. Szybki obrót kostny sprzyja utracie masy kostnej, co potwierdzono u pacjenta w badaniu densytometrycznym obejmującym cały szkielet i jego wybrane fragmenty.
Eliminacja glutenu z diety powoduje odnowę błony śluzowej jelita i poprawę stanu zdrowia pacjentów. Pozytywny efekt diety bezglutenowej na metabolizm kości jest obserwowany u chorych z celiakią już po roku od jej wprowadzenia, kiedy to zawartość związków mineralnych w kości (BMC) i gęstość mineralna kości osiągają wartości prawidłowe, a po dłuższym czasie stosowania diety parametry rozwoju somatycznego normalizują się (37,43). Jednakże, nie wiadomo czy stosowanie diety bezglutenowej ma wpływ na obniżenie ryzyka występowania złamań u tych chorych. Według Vasquez i wsp. (44) u pacjentów leczonych obserwuje się mniejszą częstość złamań niż u nieleczonych. Natomiast inni autorzy wykazali występowanie podobnego ryzyka u pacjentów przed rozpoczęciem leczenia a pacjentami bedącymi już na diecie bezglutenowej, natomiast wyższe ryzyko w porównaniu do osób zdrowych (45). Uważa sie, że wczesna diagnoza i interwencja dietetyczna, jeszcze zanim wystąpią zmany w kosćcu, pozwala zmniejszyć ryzyko złamań u pacjentów z celiakią. Sanchez i wsp. (39) stwierdzili, że jest ono zwiększone w obrębie szkieletu obwodowego u pacjentów z klinicznymi objawami choroby w momencie postawienia diagnozy. Zwiększonego ryzyka nie obserwowali natomiast w celiakii klinicznie bezobjawowej. Autorzy ci badając grupę 265 dorosłych pacjentów wykazali korzystny efekt diety bezglutenowej zmniejszający ryzyko złamań. Stwierdzili też, że w wyniku wieloletniego stosowania diety jest ono zbliżone u chorych z celiakią do tego jakie obserwuje się u osób zdrowych (39).
Pratico i wsp. oraz Barera i wsp. wykazali, że po wprowadzeniu diety bezglutenowej markery kostne, szczególnie kościotworzenia, stopniowo osiągają wartości prawidłowe, zwiększa się masa kości i wysokość pacjentów. Po 1-3 miesiącach stosowania diety bezglutenowej aktywność BALP i stężenie OC oraz PICP we krwi dzieci z celiakią wzrasta do poziomu obserwowanego w grupie dzieci zdrowych (42, 46). Natomiast stężenie NTX w moczu jest istotnie podwyższone u pacjentów nieleczonych i nie zmienia sie istotnie w trakcie leczenia (46).
Wyniki badań własnych wskazują, że u większości pacjentów z celiakią, długotrwale stosujących dietę bezglutenową (średnio około 8 lat) markery obrotu kostnego są zbliżone do tych uzyskanych w grupie zdrowych rówieśników na diecie tradycyjnej. Dotyczy to zarówno dzieci jak i młodzieży z celiakią (tab. III). Wydaje się, że przestrzeganie diety bezglutenowej może zabezpieczać przed niekorzystnymi zmianami w metabolizmie kostnym, których konsekwencją może być utrata masy kostnej (47). Jest to zgodne z wynikami Mora i wsp. (48), którzy przeprowadzili badania u młodych dorosłych stosujących również długoterminową dietę bezglutenową (średnio około 10 lat). Autorzy stwierdzili nieodbiegające od wartości kontrolnych poziomy BALP i NTX u pacjentów z celiakią. Jednakże, niższe stężenie CTX obserwowane w surowicy krwi niektórych chorych wskazuje na wolniejsze tempo procesu resorpcji, co szczególnie przy współistniejących niższych poziomach osteokalcyny może powodować spowolnienie tempa obrotu kostnego i zaburzenia w przebudowie tkanki kostnej. Nawet krótkotrwałe wprowadzenie glutenu do diety prowadzi do nawrotu zmian patologicznych w jelicie cienkim i zmniejszenia wchłaniania wapnia, witaminy D i innych składników odżywczych, wpływając niekorzystnie na tempo przemian w układzie kostnym. Mager i wsp. (41) podają szereg przyczyn obniżonego BMD u chorych z celiakią od zmniejszonej podaży witaminy D, witaminy K i wapnia w diecie, nieprawidłowego wchłaniania w jelicie, stanu zapalnego po czynniki związane ze stylem życia jak ograniczona ekspozycja na słońce, czy mała aktywność fizyczna. Jednakże, do tej pory mechanizmy powodujące zmiany w metabolizmie kostnym nie są poznane. U pacjentów z celiakią za zaburzenia w metabolizmie kostnym może być odpowiedzialna zwiększona synteza cytokin prozapalnych i obecność specyficznych autoprzeciwciał. Cytokiny, szczególnie prozapalne, mogą hamować w komórkach kościotwórczych syntezę swoistych białek (BALP, OC), uznawanych za czułe markery kościotworzenia. Inne cytokiny, w tym TNF alfa, prostaglandyny oraz interleukiny (IL-1, IL-6, IL-11, IL-17) mają działanie stymulujące procesy resorpcji, co wyraża się zwiększonym wydzielaniem usieciowanych telopeptydów kolagenu typu I (np. CTX). Dotyczy to także układu cytokin RANK/ RANKL/OPG, który pełni rolę regulacyjną w przebudowie tkanki kostnej. U pacjentów dorosłych z celiakią stwierdzono obniżony stosunek OPG/RANKL w porównaniu do wartości kontrolnych (49). Ponieważ OPG jest jednym z czynników hamujących resorpcję kości, przy jej obniżonym stężeniu mogą przeważać procesy resorpcyjne i ubytek masy kostnej. Riches i wsp. (50) stwierdzili występowanie autoprzeciwciał przeciwko OPG u pacjentów z obniżoną gestością mineralną kości, co może wskazywać na współudział tych przeciwciał w patogenezie osteoporozy u chorych z celiakią. Wydaje się więc, że dieta bezglutenowa ograniczająca lub eliminująca czynnik immunogenny jakim jest gluten, przynajmniej częściowo może normalizować tempo obrotu kostnego i przyczyniać się do zwiększenia masy kostnej u tych pacjentów. Jednakże, Mager i wsp. (41) badając dzieci i młodzież z celiakią stwierdził u około 10- 30% chorych obniżone BMD całego ciała oraz w obrębie kregosłupa lędźwiowego w momencie diagnozy oraz po roku stosowania diety bezglutenowej. Zjawisko to występowało u pacjentów z prawidłową wysokością ciała, odpowiednim do wieku stanem odżywienia oraz niezależnie od występowania zaburzeń żołądkowo-jelitowych o podłożu autoimmunologicznym w momencie rozpoznania choroby. Dodatkowo, ryzyko utraty masy kostnej nie zmieniało się po roku stosowania diety, lecz było istotnie wyższe u dzieci starszych i młodzieży niż u młodszych chorych. Badania te wskazują, że w przebiegu celiakii wiek pacjenta w momencie diagnozy i wprowadzenia diety eliminacyjnej jest istotnym czynnikiem warunkującym odpowiedni stan kośćca (51,52). Wczesne zdiagnozowanie celiakii i wprowadzenie diety eliminacyjnej z uwzględnieniem suplementacji obejmującej składniki mineralne i witaminę K oraz D pozwala zmniejszyć ryzyko ubytku masy kostnej i rozwoju osteoporozy.
PODSUMOWANIE
U pacjentów z chorobami wymagającymi stosowania diet eliminacyjnych, takimi jak fenyloketonuria, galaktozemia czy celiakia, zaburzenia w metabolizmie kostnym mają swój początek we wczesnym dzieciństwie, utrzymują się w okresie dojrzewania i występują u dorosłych.
Jednakże, nie dotyczy to wszystkich chorych, co może być efektem wczesnego rozpoznania choroby i odpowiedniej suplementacji preparatami zawierającymi składniki mineralne i witaminy, szczególnie wapń i witaminę D.
Należy przy tym zaznaczyć, że okres dzieciństwa, jak i młodości odgrywają istotną rolę w rozwoju układu kostnego, stąd tak ważne jest monitorowanie jego stanu u dzieci i młodzieży z chorobami metabolicznymi. Dlatego też, powinno być ono włączone jako rutynowe postępowanie w procesie leczniczym. Dotyczy to zarówno wykonywania okresowych badań densytometrycznych (DXA), oznaczania podstawowych parametrów biochemicznych, a także markerów obrotu kostnego.
Uwzględniając zależność markerów kościotworzenia i resorpcji kości od płci i wieku parametry te mogą być pomocnym narzędziem w ocenie metabolizmu kostnego u dzieci i młodzieży na dietach eliminacyjnych. Dalsze prowadzenie badań dotyczących powyższych zagadnień pozwoli na precyzyjne określenie działań profilaktycznych i/lub leczenia oraz posłużą one do opracowania standardowego postępowania dla poszczególnych chorób metabolicznych wymagających w terapii stosowania diet eliminacyjnych.
PIŚMIENNICTWO
1. Sendecka E., Żółkowska J.: Leczenie fenyloketonurii. W: Wybrane choroby metaboliczne u dzieci, red. Cabalska B., PZWL, Warszawa 2002.
2. McMurry M.P., Chan G.M., Leonard C.O., Ernst S.L.: Bone mineral status in children with phenylketonuria – relationship to nutritional intake and phenylalanine control. Am. J. Clin. Nutr., 1992, 55, 997-1004.
3. Allen J.R., Humphries I.J.R., Waters D.L., Roberts D.C.K., Lipson A.H., Howman-Giles R.G., Gaskin K.J.: Descreased bone mineral density in children with phenylketonuria. Am. J. Clin. Nutr., 1994, 59, 419-422.
4. Al-Qadreh A., Schulpis K.H., Athanasopoulou H., Mengreli C., Skarpalezou A., Voskaki J.: Bone mineral status in children with phenylketonuria under treatment. Acta Paediatr., 1998, 87(11), 1162-1166.
5. Perez-Duenas B., Cambra F.J., Vilaseca M.A., Lambruschini N., Campistol J., Camacho J.A.: New approach to osteopenia in phenylketonuric patients. Acta Paediatr., 2002, 91, 899-904.
6. Greeves L.G., Thomas P.S., Carson D.J.: Radiological assessment of the hand and wrist in phenylketonuria and hyperphenylalaninaemia. Pediatr. Radiol., 1995, 25, 353-355.
7. Carson D., Greeves L., Sweeney L., Crone M.: Osteopenia and phenylketonuria. Pediatr. Radiol., 1990, 20, 598-599.
8. Fish R.O., Feinberg S.B., Weisberg S., Day D.: Bony changes of PKU neonates unrelated to phenylalanine levels. J. Inherit. Metab. Dis., 1991, 14, 890-895.
9. Schaefer F., Burgard P., Batzler U., Rupp A., Schmidt H., Gilli G.: Growth and skeletal maturation in children with phenylketonuria. Acta Paediatr., 1994, 83, 534-541.
10. Hillman L., Schlotzbauer C., Lee D., Grasela J., Witter S., Allen S., Hillman R.: Decreased bone mineralization in children with phenylketonuria under treatment. Eur. J. Pediatr., 1996, 155, suppl 1, 148-152.
11. Ambroszkiewicz J., Gajewska J., Laskowska-Klita T.: A study of bone turnover markers in prepubertal children with phenylketonuria. Eur. J. Pediatr., 2004, 163, 177-178.
12. Millet P., Vilaseca M.A., Valls C., Perez-Duenas B., Artuch R., Gomez L., Lambruschini N., Campistol J.: Is deoxypyridinoline a good resorption marker to detect osteopenia in phenylketonuria? Clin. Biochem., 2005, 38, 1127-1132.
13. Nagasaka H., Tsukahara H., Takatani T., Sanayama Y., Takayanagi M., Ohura T., Sakamoto O., Ito T., Wada M., Yoshino M., Ohtake A., Yorifuji T., Hirayama S., Miida T., Fujimoto H., Mochizuki H., Hattori T., Okano Y.: Crosssectional study of bone metabolism with nutrition in adult classical phenylketonuric patients diagnosed by neonatal screening. J. Bone Miner. Metab., 2011, 29, 737-743.
14. Modan-Moses D., Vered I., Schwartz G., Anikster Y., Abraham S., Segev R., Efrati O.: Peak bone mass in patients with phenylketonuria. J. Inherit. Metab. Dis., 2007, 30, 202-208.
15. Przyrembel H., Bremer H.J.: Nutrition, physical growth, and bone density in treated phenylketonuria. Eur. J. Pediatr., 2000, 159, suppl 2, 129-135.
16. Yannicelli S., Medeiros D.M.: Elevated plasma phenylalanine concentrations may adversaly affect bone status of phenylketonuric mice. J. Inherited. Metab. Dis., 2002, 25, 347-361.
17. Roato I., Porta F., Mussa A., D`Amico L., Fiore L., Garelli D., Spada M., Ferracini R.: Bone impairment in phenylketonuria is characterized by circulating osteoclast precursors and activated T cell increase. PLos ONE, 2010, 5(11), e14167.
18. Porta F., Mussa A., Zanin A., Geeggio N.A., Burlina A., Spada M.: Impact of metabolic control on bone quality in phenylketonuria and mild hyperphenylalaninemia. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 2011, 52(3), 345-350.
19. Bucay M.S., Sarosi I., Dunstan C.R., Morony S., Tarpley J., Capparelli C., Scully S., Tan H.L., Xu W., Lacey D.L., Boyle W.J., Simonet W.S.: Osteoprotegerin-deficient mice develop early onset osteoporosis and arterial calcification. Genes. Dev., 1998, 12, 1260-1268.
20. Ambroszkiewicz J., Gajewska J., Chełchowska M., Ołtarzewski M., Laskowska-Klita T., Nowacka M., Milanowski A.: Stężenie osteoprotegeryny i markerów kościotworzenia i resorpcji kości u pacjentów z fenyloketonurią. Pol. Merk. Lek., 2008, 145, 57-60.
21. van Spronsen F.J., Burgard P.: The truth of treating patients with phenylketonuria after childhood: The need for a new guideline. J. Inherit. Metab. Dis., 2008, 31, 673-679.
22. Feillet F., Agostoni C.: Nutritional issues in treating phenylketonuria. J. Inherit. Metab. Dis., 2010, 33, 659-664. 23. van Spronsen F.J., Belanger-Quintana A.: Outcomes of phenylketonuria with relevance to follow-up. J.I.M.D. Reports, 2011, doi: 10.1007/8904_2011_16.
24. Petry K.G., Reichardt J.K.V.: The fundamental importance of human galactose metabolizm: lessons from genetics and biochemistry. Treds Genet., 1998, 14, 98-102.
25. Bosch A.M.: Classical galactosaemia revisited. J. Inherit. Metab. Dis., 2006,29, 516-525.
26. Elsas L.J.: Galactosemia. Gene Reviews. Seattle 2010.
27. Rubio-Gozalbo M.E., Hamming S., van Kroonenburgh M.J.P.G., Bakker J.A., Vermeer C., Forget P.Ph.: Bone mineral density in patients with classic galactosaemia. Arch. Dis. Child., 2002, 87, 57-60.
28. Panis B., Forget P.Ph., van Kroonenburgh M.J.P.G., Vermeer C., Menheere P.P., Nieman F.H., Rubio-Gozalbo M.E.: Bone metabolism in galactosemia. Bone, 2004, 35, 982-987.
29. Matthai S.M., Davidson D.C., Isherwood D., Fraser W.D., Rutherford T.: Assessment of dietary calcium intake and bone mineralization in classical galactosaemia. J. Inher. Metab. Dis., 1996, 19(Suppl.1), 64.
30. Kaufman F.R., Mc Bride-Chang C., Mannis F.R., Wolff J.A., Nelson M.D.: Cognitive functioning, neurologic status and brain imaging in classic galactosemia. Eur. J. Pediatr., 1995, 154, 2-5.
31. Waisbren S.E., Potter N.L., Gordon C.M., Green R.C., Greenstein P., GubbelsC.S., Rubio-Gozalbo E., Schomer D., Welt C., Anastasoaie V., D’Anna K., Gentile J., Guo Ch., Hecht L., Jackson R., Jansma B.M., Li Y., Lip V., Miller D.T., Murray M., Power L., Quinn N., Rohr F., Shen Y., Skinder- Meredith A., Timmers I., Tunick R., Wessel A., Wu B., Levy H., Elsas L., Berry G.T.: The adult galactosemic phenotype. J. Inher. Metab. Dis., 2011, Jul 21, [Epub ahead of print]
32. Gajewska J., Ambroszkiewicz J., Radomyska B., Chełchowska M., Ołtarzewski M., Laskowska-Klita T., Milanowski A.: Serum markers of bone turnover in children and adolescents with classic galactosemia. Adv. Med. Sci., 2008, 53, 214-220.
33. Fernandez Espuelas C., Manjon Liorente G., Gonzalez Lopez J.M., Ruiz-Echarri M.P., Baldellou Vazquez A.: Bone mineral turnover and bone densitometry in patients with a highrisk diet: hyperphenylalaninenia and galactosemia. Ann. Pediatr., (Barc.) 2005, 63, 224-229.
34. Forges T., Monnier-Barbarino P., Leheup B., Jouvet P.: Pathophysiology of impaired ovarian function in galactosaemia. Human Reprod. Update, 2006, 12, 573-584.
35. Panis B., Vermeer C., van Kroonenburgh M.J.P.G., Nieman F.H.M., Menheere P.P.C.A., Spaapen L.J., Rubio-Gozalbo M.E.: Effect of calcium, vitamins K1 and D3 on bone in galactosemia. Bone, 2006, 39, 1123-1129.
36. Panis B., Van Kroonenburgh M.J., Rubio-Gozalbo M.E.: Proposal for the prevention of osteoporosis in paediatric patients with classical galactosaemia. J. Inherit. Metab. Dis., 2007, 30, 982.
37. Scotta M.S., Salvatore S., Salvatoni A., De Amici M., Ghiringhelli D., Broggini M., Nespoli L.: Bone mineralization and body composition in young patients with celiac disease. Am. J. Gastroenterol., 1997, 92, 1331-1334.
38. Gajewska J., Ambroszkiewicz J., Hozyasz K.K.: Zaburzenia procesu kościotworzenia i resorpcji kosci u 25-letniego mężczyzny z zaniedbaną celiakia. Wiad. Lek., 2005, 58, 338-341.
39. Sanchez M.I.P., Mohaidle A., Baistrocchi A., Matoso D., Wasquez H., Gonzalez A., Mazure R., Maffei E., Ferrari G., Smecuol E., Crivelli A., de Paula J.A., Gomez J.C., Pedreira S., Maurino E., Bai J.C.: Risk of fracture in celiac disease: gender, diet ary compliance, or both? World J. Gastroenterol., 2011, 17, 3035-3042.
40. Sategna-Guidetti C., Grosso S.B., Grosso S., Mengozzi G., Aimo G., Zaccaria T., Di Stefano M., Isaia G.C.: The effects of 1-year gluten withdrawal on bone mass, bone metabolism and nutritional status in newly-diagnosed adult coeliac disease patients. Aliment. Pharmacol. Ther., 2000, 14, 35-43.
41. Mager D.R., Qiao J., Turner J.: Vitamin D and K status influences bone mineral density and bone accrual in children and adolescents with celiac disease, Eur. J. Clin. Nutr., 2011, Oct 5, [Epub ahead of print]
42. Pratico G., Caltabiano L., Bottaro G., Palano G.M., Rotolo N., Spina M.: Serum levels of osteocalcin and type I procollagen in children with celiac disease. J.P.G.N., 1997, 24, 170-173.
43. Catassi C., Fasano A.: Celiac disease as a cause of growth retardation in childhood. Curr. Opin. Pediatr., 2004, 16 ,445-449.
44. Vasques H., Mazure R., Gonzalez D., Flores D., Pedreira S., Niveloni S., Smecuol E., Maurino E., Bai J.C.: Risk of fracture in celiac disease patients: a cross-sectional, casecontrol study. Am. J. Gastroenterol., 2000, 95, 183-189.
45. Olmos M., Antelo M., Vazquez H., Smecuol E., Maurino E., Bai J.C.: Sysytematic review and meta-analysis of observational studies on the prevalence of fractures in celiac disease. Dig. Liver Dis., 2008, 40, 46-53.
46. Barera G., Beccio S., Proverbio M.C., Mora S.: Lobitudinal changes in bone metabolism and bone mineral content in children with celiac disease during consumption of a gluten-free diet. Am. J. Clin. Nutr., 2004 ,79, 148-154.
47. Gajewska J., Ambroszkiewicz J., Hozyasz K.K.: Biochemiczne markery obrotu kostnego u dzieci z celiakią na diecie bezglutenowej. Med. Wieku Rozwoj., 2005, 9, 675-683.
48. Mora S.: Celiac disease in children: impact on bone health. Rev. Endocr. Metab. Disord., 2008, 9, 123-130.
49. Fiore C.E., Pennisi P., ferro G., Ximenes B., Privitelli L., Mangiafico R.A., Santoro F., Parisi N., Lombardo T.: Altered osteoprotegerin/RANKL ratio and low bone mineral density in celiac patients on long-term treatment with gluten-free diet. Horm. Metab. Res., 2006, 38, 417-422.
50. Riches P.L., McRorie E., Fraser W.D., Determann C., van Hof R., Ralston S.H.: Osteoporosis associated with neutralizing autoantibodies against osteoprotegerin. N. Engl. J. Med., 2009, 361, 1459-1465.
51. Motta M.E., Faria M.E., Silva G.A.: Prevalence of low bone mineral density in children and adolescents with celiac disease under treatment. Sao Paulo Med., 2009, 127, 278-282.
52. Blazina S., Bratanic N., Campa A.S., Blagus R., Orel R.: Bone mineral density and importance of strict gluten-free diet in children and adolescents with celiac disease. Bone, 2010, 47, 598-603.
Adres do korespondencji:
Joanna Gajewska
Zakład Badań Przesiewowych
Instytut Matki i Dziecka
ul. Kasprzaka 17a, 01-211 Warszawa
tel.( +48 22) 32-77-260
[email protected]
Skróty/Abbreviations:
BALP – kostna frakcja fosfatazy alkalicznej/bone alkaline phosphatase
BMC – masa minerału kostnego/bone mineral content
BMD – gęstość mineralna kości/bone mineral density
BMI – wskaźnik masy ciała/body mass index
Ca – wapń/calcium
CRP – białko C-reaktywne/C-reactive protein
CTX – C-końcowy usieciowany telopeptyd łancucha α kolagenu typu I/collagen type I crosslinked C-telopeptide
NTX – N-końcowy usieciowany telopeptyd łancucha α kolagenu typu I/collagen type I crosslinked N-telopeptide
DXA – absorpcjometria promieniowania rentgenowskiego o podwójnej energii/dual energy x ray absorptiometry
25(OH)D3 – 25-hydroksywitamina D3/kalcydiol/25-hydroxyvitamin D3/kalcidiol
Dpd – dezoksypirydynolina/deoxypyridinoline
GALT – urydililotransferaza heksozo-1-fosforanu/galactose-1-phosphate uridyltransferase
gal-1-P – galaktozo-1-fosforan/galactose-1-phosphate
ICTP – karboksyterminalmy telopeptyd kolagenu typu I/carboxyterminal telopeptide of type I collagen)
OC – osteocalcyna/osteocalcin
OPG – osteoprotegeryna/osteoprotegerin
PICP – C-końcowy propeptyd prokolagenu typu I/C-terminal propeptide of type I collagen
PKU – fenyloketonuria/phenyketonuria
QUS – ilościowe badanie ultradźwiękowe/quantitative ultrasound technique
RANK – receptor aktywujący jądrowy czynnik κB/receptor activator of nuclear factor κB
RANKL – ligand receptora aktywującego jądrowy czynnik κB/receptor activator of nuclear factor κB ligand
RBC – erytrocyty/red blood cells
TNF-α - czynnik martwicy nowotworów-α/tumour necrosis factor-α
