Zakażenie wirusem B zapalenia wątroby odmatczyne – nietypowy przebieg u niemowlęcia

Mother-to-child HBV transmission – atypical course of hepatitis B in an infant

Barbara Kowalik-Mikołajewska1,2, Małgorzata Aniszewska1,2, Maria Pokorska-Śpiewak1,2
1Klinika Chorób Zakaźnych Wieku Dziecięcego Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
2Oddział XI Wojewódzkiego Szpitala Zakaźnego w Warszawie
Kierownik Kliniki i Ordynator Oddziału: prof. nadzw. dr hab. med. M. Marczyńska


Streszczenie
Przedstawiono przebieg wirusowego zapalenia wątroby typu B u niemowlęcia zakażonego odmatczynie. U matki w 9 tygodniu ciąży nie stwierdzono HBsAg, natomiast 5 miesięcy po porodzie zdiagnozowano przewlekłe zapalenie wątroby typu B. Dziecko zaszczepiono dwukrotnie, nie stosowano immunoglobuliny anty HBs. W 6 mż. u niemowlęcia rozpoznano ostre wirusowe zapalenie wątroby typu B z zespołem Gianotti-Crosti, z wysoką aktywnością aminotransferaz. W 2 roku życia wystąpiła serokonwersja w układzie HBe i zmniejszenie aktywności zapalnej.
Wnioski: 1. U kobiet w ciąży dwukrotne przeprowadzenie badania HBsAg zwiększyłoby wykrywalność zakażenia HBV. 2. Obecna profilaktyka wzwB może nie zapobiegać odmatczynemu zakażeniu. 3. Ostre zapalenie wątroby typu B u niemowlęcia może samoistnie ustępować w czasie znacznie dłuższym niż 6 miesięcy, czyli w okresie przewlekłym choroby

Słowa kluczowe: zapalenie wątroby typu B, odmatczyne zakażenie HBV, profilaktyka zakażenia HBV


Abstract
The article presents the course of hepatitis B transmitted from mother to her child. In the nine-weekpregnant mother HBsAg was not detected, but five months after delivery chronic stage hepatitis B was diagnosed. The infant was vaccinated twice against HBV without HBIG. At six months of age, the infant developed acute hepatitis B and Gianotti-Crosti syndrome (GCS) with high level of aminotransferase activity. In the 2nd year of life seroconversion in the HBe system and reduction of hepatitis B activity was observed.
Conclusions: 1. The double HBsAg test in pregnant women may increase the detectability of HBV infection. 2. Current prophylaxis of HBV infection is not sufficient to protect mother-to-child transmission. 3. Spontaneous regression of acute hepatitis B in infants may occur in the period of more than 6 months from the onset, that is in the chronic stage.



Key words: Hepatitis B, mother-to-child transmission, prevention of HBV infection

WSTĘP
W latach 80-tych i 90-tych zakażenie wirusem B zapalenia wątroby (HBV) stwierdzano u około 2% Polaków. Zapadalność na wirusowe zapalenie wątroby typu B (wzwB) w niektórych województwach wynosiła powyżej 30-45 na 100 000 ludności (1). Od 1989 roku szczepiono noworodki i niemowlęta matek zakażonych HBV (HBs Ag+). Obowiązek tych szczepień wprowadzono do kalendarza od połowy 1994 do 1996 roku. Kobiety w ciąży miały możliwość wykonania badania HBs Ag, ale w skali kraju wykonawstwo nie przekraczało 65% (2). Obecnie Polska należy do krajów o niskiej endemiczności HBV (poniżej 2% populacji zakażonej).
Odmatczyne zakażenie HBV najczęściej (u >90%) przebiega bezobjawowo. Do zakażenia dziecka może dojść w każdym okresie ciąży, przede wszystkim w III trymestrze i okołoporodowo. W pierwszych dwóch trymestrach ciąży ryzyko zakażenia HBV dziecka nie przekracza 10% i jest wyższe gdy u matki obecne są antygeny HBs i HBe, a poziom wiremii jest wysoki (>8 log10 kopii wirusa/ml surowicy). Od III trymestru ciąży ryzyko transmisji zakażenia od matki do dziecka przekracza 90%.
Uważano, że wirus B zapalenia wątroby nie wpływa na rozwój płodu, jednak obserwuje się częstsze występowanie poronień oraz rodzenie się dzieci z małą masą ciała. U ponad 90% dzieci zakażonych HBV rozwija się przewlekłe zapalenie wątroby, które przebiega bezobjawowo i u płci męskiej w 1 przypadków po 20-30 latach prowadzi do późnych powikłań ze strony wątroby (marskość i/ lub pierwotny rak wątrobowokomórkowy). Cel pracy: 1. Zwrócenie uwagi na możliwość wystąpienia u niemowląt objawowego ostrego zapalenia wątroby typu B którego źródłem jest zakażenie HBV matki. 2. Prześledzenie nietypowego przebiegu zapalenia wątroby typu B u niemowlęcia.

MATERIAŁ I METODY
Chłopiec, obecnie w wieku 18 miesięcy, z ciąży II, porodu II, urodzony o czasie, siłami natury, z masą ciała 3300 g i długością ciała 57 cm, w 1 minucie życia oceniony na 10 pkt. w skali Apgar. Karmiony piersią przez 6 miesięcy.
Przebieg okołoporodowy bez powikłań, żółtaczka od 2 doby życia z przewagą bilirubiny niezglukuronizowanej (maksymalne stężenie 18,5 mg%). Został zaszczepiony przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B w 1-szej dobie życia i 6 tygodniu życia, zgodnie z obowiązującym kalendarzem szczepień. U matki w czasie ciąży nie rozpoznano zakażenia HBV, w związku z tym nie stosowano pełnej profilaktyki (czynno-biernej); chłopiec nie otrzymał immunoglobuliny anty HBs (HBIG). Do 5 m.ż. rozwijał się prawidłowo, nie był hospitalizowany, nie miał pobieranej krwi. Na początku 6 miesiąca życia został skierowany do szpitala rejonowego z powodu wysypki, bez cech infekcji i bez gorączki. Stwierdzono na kończynach i twarzy grudkowo-krwotoczną wysypkę o cechach typowych dla zespołu Gianotti-Crostii. Dziecko nie miało żółtaczki. Wątroba była powiększona do 2 cm poniżej łuku żebrowego. Stan dziecka był dobry. Wyniki badań laboratoryjnych (tab. I) potwierdziły ostre wirusowe zapalenie wątroby typu B. Wykluczono zakażenie EBV, CMV, HCV, HIV. Ta faza zakażenia przebiegała bez powikłań. Dziecko zostało wypisane do domu po 9 dniach z podwyższonymi aktywnościami enzymów wątrobowych.
Równocześnie u matki stwierdzono zakażenie HBV. W ciągu kolejnych 90 dni prowadzono obserwację ambulatoryjną, a następnie chłopca hospitalizowano w 3, 7, i 12 miesiącu od chwili zachorowania (odpowiednio w wieku 8, 13 i 18 miesięcy). Przeprowadzono rozszerzoną diagnostykę w celu kontroli przebiegu choroby. Uzupełniono dane z wywiadu epidemiologicznego (w tym szczególnie u matki) w celu ustalenia okoliczności zakażenia HBV dziecka.

WYNIKI
Stan zakażenia HBV matki
Pierwsze badanie HBsAg u matki w 9 tygodniu ciąży - nie stwierdzono zakażenia HBV - nie wykryto antygenu HBs (HBsAg (-)). Kolejne badanie wykonano równolegle z rozpoznaniem ostrego wirusowego zapalenia wątroby typu B w 6 miesiącu życia dziecka. U matki wykryto antygeny HBs (HBsAg+) i HBe stwierdzono wysoki poziom wiremii (>9,85x108kopii/ml). Wykluczono współzakażenie HCV i HIV. Nie stwierdzono obecności przeciwciał anty HBc w IgM. Aktywność aminotransferaz (ALT/AST) była nieznacznie podwyższona. Wykonano biopsję wątroby (aktywność zapalna – grading - 5/18 pkt; włóknienie – staging - 0-1/5 pkt). Wykrycie antygenu HBs, którego na początku ciąży nie było, HBeAg oraz wysoki poziom wiremii HB, sugerowały zakażenie matki HBV w okresie ciąży (zwłaszcza przy częstych pobraniach krwi i wizytach lekarskich i dentystycznych). Brak przeciwciał anty HBc klasy IgM oraz wynik badania histopatologicznego bioptatu wątroby z cechami choroby przewlekłej o miernej aktywności zapalnej i włóknieniu przemawiały za przewlekłym charakterem zakażenia. Rozpoznano przewlekłe zapalenie wirusowe zapalenie wątroby typu B.
Kobieta została zakwalifikowana do leczenia przeciwwirusowego. U ojca dziecka oraz starszego rodzeństwa wykluczono zakażenie HBV.

Przebieg zakażenia HBV u dziecka
Przebieg choroby był bezżółtaczkowy i bez powikłań. Zwracały uwagę częste infekcje górnych dróg oddechowych (1x/miesiąc), obturacyjne zapalenia oskrzeli i jednorazowo zapalenie płuc oraz krtani, które leczono ambulatoryjnie antybiotykami. W pierwszej fazie choroby chłopiec był hospitalizowany w szpitalu terenowym gdzie stwierdzono wysypkę plamisto grudkową miejscami krwotoczną o cechach zespołu Gianotti-Crostii, której nie było w 3 miesiącu choroby w momencie objęcia opieką naszej Kliniki. W badaniu przedmiotowym stwierdzono powiększenie węzłów chłonnych obwodowych (szyjnych, potylicznych, pachwinowych do 0,5 cm), wątrobę do 2 cm pod łukiem żebrowym.
Badaniami serologicznymi wykluczono zakażenia EBV, HCV, HIV. Nie stwierdzono obecności przeciwciał anty CMV IgM (w dwukrotnym badaniu). Wykryto przeciwciała CMV w klasie IgG, których poziom po 3 miesiącach obniżył się dwukrotnie, co świadczyło o ich matczynym pochodzeniu (tab. I). Wskaźniki wydolności wątroby (czas protrombinowy, wskaźnik INR, proteinogram) były prawidłowe. Nie stwierdzono odchyleń w badaniu przedmiotowym. Wypisany po kilku dniach bez leczenia do dalszej kontroli.
W 8 miesiącu życia (w 3 miesiącu choroby) chłopiec był hospitalizowany z powodu utrzymywania się wysokiej i narastającej aktywności ALT/AST (powyżej 7-krotności górnej granicy normy). Potwierdzono genotyp wirusa HB identyczny jak u matki.
Na rycinie 1 przedstawiono dalszy przebieg choroby. Przewlekłe zapalenie wątroby typu B rozpoznano po 6 miesiącach od wykrycia HBsAg, to jest od 12 miesiąca życia dziecka. Aktywność aminotransferaz początkowo znacznie przekraczała górną granicę normy (>6x) z tendencją wzrostową, a następnie obniżyła się do wartości nieznacznie powyżej normy w 18 m.ż. (po roku od rozpoznania zakażenia HBV).
W 14 m.ż. (9 miesiącu choroby) stwierdzono obniżenie wiremii HB o 4 logarytmy w stosunku do poziomu wyjściowego oraz serokonwersję w układzie HBe. W badaniu przedmiotowym poza przejściowym powiększeniem śledziony nie było odchyleń od normy. Zgodnie z obowiązującymi w Polsce standardami chłopiec nie był leczony przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B. Do chwili obecnej pozostaje pod kontrolą Kliniki. DYSKUSJA
Zakażenie wirusem B zapalenia wątroby zdiagnozowano u matki późno po porodzie, w związku z ustalaniem ostrego wirusowego zapalenia wątroby u 5-miesięcznego dziecka. Wyniki wskazały na zapalenie wątroby w fazie replikacyjnej, HBeAg (+), z wysoką wiremią. Trudności w ustaleniu czy jest to ostre czy przewlekłe zapalenie weryfikowano dodatkowymi badaniami. Brak pc anty HBc IgM pomimo wysokiej wiremii HB, nieznacznie podwyższona aktywność enzymów wątrobowych i charakter zmian w ocenie histopatologicznej tkanki wątrobowej zadecydował o rozpoznaniu przewlekłego zapalenia wątroby.
Z dużym prawdopodobieństwem można podejrzewać, że wynik jedynego badania HBsAg wykonanego u matki (w I trymestrze ciąży) był fałszywie negatywny. Szanse wykrycia zakażenia HBV u matki w ciąży zwiększyłoby co najmniej dwukrotne oznaczenie HBsAg. W Polsce w standardach postępowania w okresie opieki okołoporodowej nad kobietą ciężarną zalecane jest jednorazowo badanie antygenu HBs, ale w III trymestrze ciąży (33-37 tygodniu). W rekomendacjach CDC badanie HBsAg jest obligatoryjne jak najwcześniej po stwierdzeniu ciąży, a następnie w zależności od ryzyka zakażenia HBV może być powtórzone w III trymetrze (3, 4, 5). Kobiety nie zakażone HBV i dotychczas nie szczepione mogą być w ciąży zaszczepione przeciwko wzwB. Zakażenie HBV w dzieciństwie z reguły jest bezobjawowe (6, 7) i może być ujawnione przypadkowo w wieku dojrzałym.
W omawianym przypadku przybliżone określenie czasu odmatczynego zakażenia HBV ułatwia ostry początek choroby. Zakażenie HBV miało miejsce najprawdopodobniej okołoporodowo, najwcześniej na miesiąc przed porodem (okres wylęgania wzw B: 42-180 dni). Czynnikami decydującymi o zakażeniu była wysoka wiremia HB u matki i obecność antygenu HBe (8). Obecne metody profilaktyczne zabezpieczają przed zakażeniem HBV wyłącznie dzieci matek z niską replikacją wirusa (HBeAg -), a nie z wysoką (HBeAg+). Obserwują to także inni autorzy (8). Badania 144 dzieci koreańskich zakażonych HBV odmatczynie nie potwierdziły zwiększonego ryzyka transmisji HBV od matek z oznaczalną wiremią HB, na skutek porodu zabiegowego, przedwczesnego pęknięcia pęcherza płodowego, niskiej masy urodzeniowej, niskiej punktacji wg Apgar, a także karmienia piersią przez okres noworodkowy (9). Immunoprofilaktyka czynno-bierna jest skuteczna w ponad 95% (10). W omawianym przypadku szczepienie (dwukrotne) przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B było niewystarczające. Wydaje się, że zapobieganie zakażeniu HBV dzieci urodzonych przez matki HBeAg(+), HBsAg(+) może wymagać nowej strategii postępowania. Natalie Bzowej (10) w opracowaniu problemu na podstawie wyników obserwacji z różnych ośrodków stwierdziła, że nie może być jednej strategii postępowania. W każdym przypadku poza analizą ryzyka zakażenia HBV dziecka (płodu), należy brać pod uwagę stan zaawansowania choroby u matki, poziom wiremii HBV, okres ciąży, bezpieczeństwo zastosowania określonego leku dla dziecka, jak i możliwość wytworzenia lekooporności. Do chwili obecnej żaden z analogów nukleotydowych i nukleozydowych nie został zarejestrowany do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B u kobiet w ciąży. Przebieg zakażenia HBV w omawianym przypadku nie jest typowy dla tej grupy wiekowej. Zwykle jest ono bezobjawowe i u 90% dzieci przechodzi w przewlekłe zapalenie wątroby. W opisanym przypadku zakażenie charakteryzowało się aktywnym, samoistnym ograniczeniem się choroby. Obserwowano ostre zapalenie wątroby, a następnie fazę eliminacyjną przewlekłego wzwB, która wiąże się z reakcją dojrzałego układu immunologicznego w kierunku wyeliminowania zakażenia HBV (11). U dzieci faza ta występuje po co najmniej 10-15 latach bezobjawowego tzw. „replikacyjnego” okresu zakażenia. Szybki klirens antygenu HBe w omawianym przypadku (po 12 miesiącach od rozpoznania), może przemawiać za wyraźną, dojrzałą reakcją limfocytów CD4. Zwiększa to szanse na opanowanie zakażenia wirusem B zapalenia wątroby u dziecka, a nawet na eliminację. W chwili obecnej u chłopca nie ma wskazań do podjęcia terapii interferonem alfa 2b. Pacjent pozostaje w dalszej obserwacji. Przebieg przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B, kontrolowany jest badaniami wirusologicznymi, serologicznymi, biochemicznymi i obrazowymi (badanie USG).

WNIOSKI
1. U kobiet w ciąży dwukrotne badanie HBsAg (w I i III trymestrze) zwiększyłoby wykrywalność zakażenia HBV i umożliwiło dalsze zmniejszenie ryzyka transmisji HBV.
2. Obecnie stosowana profilaktyka wirusowego zapalenia wątroby typu B może nie zapobiegać odmatczynemu zakażeniu.
3 Ostre zapalenie wątroby typu B u niemowlęcia może samoistnie ustępować w czasie znacznie dłuższym niż 6 miesięcy, czyli w okresie przewlekłego przebiegu choroby.

PIŚMIENNICTWO

1. Magdzik W.: Wirusowe zapalenie wątroby typu B w Polsce do roku 2002 r. Zasady zapobiegania i zwalczania w szczególności drogą uodparniania czynnego. Warszawa, 2003.
2. Magdzik M.: Wirusowe zapalenie wątroby typu B. Sytuacja epidemiologiczna, zapobieganie i zwalczanie w Polsce na tle sytuacji w Europie do 1998 r. SmithKlineBeecham, Warszawa, 1999.
3. CDC. A Comprehensive Immunisation Strategy to Eliminate Transmission of Hepatitis B Virus Infection in the United States. Recommendations and Reports. MMWR, 2005, 54 (NoRR-16), 1-23.
4. Lin K., Vickery J.: Screening for Hepatitis B Virus Infection in Pregnant Women: Evidence for the U.S. Preventive Services Task Force Reaffirmation Recommendation Statement. Ann. Intern. Med., 2009, 150, Nr 12, 874-876.
5. Standardy postępowania oraz procedury medyczne przy udzielaniu świadczeń zdrowotnych z zakresu opieki okołoporodowej sprawowanej nad kobietą w okresie fizjologicznej ciąży, fizjologicznego porodu, połogu oraz opieki nad noworodkiem. Rozporządzenie Min. Zdr. z dn. 23.09.2010; Dz.U.,Nr 187 poz.1259, 14053- 14065.
6. Pokorska-Lis M.: Ocena odporności przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B u dzieci 10-12-letnich. Rozprawa na stopień doktora nauk medycznych WUM, Warszawa, 2010, 14-16.
7. Fattovich G., Brollo L., Giustina G., Noventa F., Pontisso P., Alberti A., Realdi G., Ruol A.:|Natural history and prognostic factors for chronic hepatitis type B. Gut, 1991, 32, 294-298.
8. Song M., Sung J., Yang S., Choe Y., Chang Y.S., Park W.S.: Factors associated with immunoprophylaxis failure against vertical transmission of hepatitis B virus. Eur. J. Pediatr., 2007, 166, 813-818.
9. Wiseman E., Fraser M., Holden S., Glass A., Kidson B.L., Heron L.G., Maley M.W., Ayres A., Locarnini St. A., Levy M.T.: Perinatal transmission of hepatitis B virus: an Australian experience. MJA, 2009, 190 (9), 489-492. 10. Bzowej N.H.: Hepatitis B therapy in pregnancy. Curr. Hepatitis Rep., 2010, 9, 197-204.
11. Chen Ch-Y., Chang M-H.: Hepatitis B and pregnancy, the scientific basis for perinatal prevention. Fetal and Maternal Med. Rev., 2010, 21, 2, 89-113.

Adres do korespondencji:

Barbara Kowalik-Mikołajewska
Klinika Chorób Zakaźnych Wieku Dziecięcego,
Warszawski Uniwersytet Medyczny
ul. Wołoska 37, 01-201 Warszawa
[email protected]