Analiza stężeń wybranych parametrów metabolizmu kostnego u dzieci chorych na mukowiscydozę*

Assessment of selected bone metabolism marker concentrations in children with cystic fibrosis

Jadwiga Ambroszkiewicz1, Joanna Gajewska1, Dorota Sands2, Magdalena Chełchowska1, Mariusz Ołtarzewski1, Teresa Laskowska-Klita1
1Zakład Badań Przesiewowych, IMD
Kierownik: dr n. biol. M. Ołtarzewski
2Klinika Pediatrii, IMD
Kierownik: dr hab. n. med. K. Hozyasz
Instytut Matki i Dziecka w Warszawie
Dyrektor: dr. n. med. T. Maciejewski

* Praca finansowana w ramach projektu Ministerstwa Zdrowia nr 514-13-01.



Streszczenie
Cel pracy: Celem wykonanych badań była ocena tempa procesu koœciotworzenia i resorpcji koœci oraz ocena czynników zwišzanych z regulacjš metabolizmu kostnego, w tym osteoprotegeryny i fetuiny-A u dzieci chorych na mukowiscydozę.
Materiał i metody: Badaniami objęto 45 pacjentów w wieku 5-13 lat z potwierdzonš w badaniach genetycznych mukowiscydozš, leczonych w Instytucie Matki i Dziecka w Warszawie. Grupę kontrolnš stanowiło 35 dzieci zdrowych w tym samym wieku, u których nie stwierdzono chorób zwišzanych z metabolizmem kostnym. W surowicy krwi oznaczano stężenie wapnia i fosforanów metodami kolorymetrycznymi, witaminy D3 metodš chemiluminescencyjnš, a markerów metabolizmu kostnego (osteokalcyny, izoenzymu 5b winianoopornej fosfatazy kwaœnej, osteoprotegeryny i fetuiny-A) - metodami immunoenzymatycznymi z wykorzystaniem specyficznych przeciwciał monoklonalnych.
Wyniki: Œrednie stężenie wapnia i fosforanów u wszystkich badanych dzieci mieœciło się w zakresie wartoœci referencyjnych, natomiast 25-hydroksywitaminy D3 było istotnie niższe w grupie pacjentów w porównaniu do grupy zdrowych rówieœników (19,3ą7,6 vs 25,2ą8,9 ng/ml, p<0,01). U dzieci chorujšcych na mukowiscydozę zaobserwowano statystycznie istotne obniżone stężenie osteokalcyny (81,9ą28,9 vs 97,9ą28,6 ng/ml, p<0,01) i porównywalnš do uzyskanej w grupie kontrolnej aktywnoœć izoenzymu 5b winianoopornej fosfatazy kwaœnej (12,5ą2,9 vs 13,4ą3,5 U/L). Œrednie wartoœci osteoprotegeryny były niższe u pacjentów z mukowiscydozš (4,1ą0,98 pmol/l) w porównaniu do dzieci zdrowych (4,59ą0,86 pmol/l) (p<0.05). Stężenie fetuiny-A było podobne w obu badanych grupach dzieci.
Wnioski: U dzieci z mukowiscydozš występujš zmiany w profilu biochemicznych markerów metabolizmu kostnego. Chorzy na mukowiscydozę będšcy nawet w stabilnym stanie klinicznym i przyjmujšcy suplementację preparatami wielowitaminowymi sš grupš ryzyka wystšpienia osteopenii i osteoporozy, dlatego też powinni pozostawać pod kompleksowš opiekš medyczno-żywieniowš w celu uzyskania odpowiedniej do wieku masy kostnej.

Słowa kluczowe: osteoprotegeryna, fetuina-A, markery koœciotworzenia, markery resorpcji, mukowiscydoza, dzieci


Abstract
Aim: The aim of this study was to assess bone formation and resorption processes and bone metabolism regulators, such as osteoprotegerin and fetuin-A in children with cystic fibrosis. Material and methods: We examined 45 children with cystic fibrosis aged 5-13 years treated at the Institute of Mother and Child in Warsaw. The control group consisted of 35 healthy children in the same synage range without any diseases which may influence bone metabolism. We determined serum calcium and phosphate levels by colorimetric methods, vitamin D3 by the chemiluminiscence method and bone metabolism markers (osteocalcin, 5b isoenzyme of tartrate-resistant acid phosphatase, osteoprotegerin, fetuin-A) by immunoenzymatic methods.
Results: Mean serum concentrations of calcium and phosphate in the studied children were within the reference ranges. However, the level of 25-hydroxyvitamin D3 was significantly lower in patients with cystic fibrosis compared to the controls (19.3ą7.6 vs 25.2ą8.9 ng/ml, p<0.01). In cystic fibrosis children we observed a statistically significant lower concentration of osteocalcin (81.9ą28.9 vs 97.9ą28.6 ng/ ml, p<0.01) and similar activity of 5b isoenzyme of tartrate-resistant acid phosphatase (12.5ą2.9 vs 13.4ą3.5 U/L) as compared to healthy peers. Mean serum concentration of osteoprotegerin in patients with CF was significantly lower than in the control children (4.1ą0.98 vs 4.59ą0.86 pmol/l, p<0.05). Serum concentration of fetuin-A was comparable in both groups of children.
Conclusions: In children with cystic fibrosis changes in the profile of bone metabolism markers were observed. Even patients with CF who are clinically stable and supplemented with vitamins are at risk of osteopenia and osteoporosis in their later life. Therefore, they should be under a comprehensive medical and nutritional care in order to achieve their optimal peak bone mass.



Key words: osteoprotegerin, fetuin-A, bone formation markers, bone resorption markers, cystic fibrosis, children

WPROWADZENIE
Mukowiscydoza (CF) jest wieloukładowš chorobš uwarunkowanš genetycznie, dziedziczonš w sposób autosomalny recesywny. U dorosłych pacjentów z CF zaburzenia metabolizmu koœci sš doœć dobrze udokumentowane. U około 50-75% chorych obserwuje się obniżenie gęstoœci mineralnej koœci i większš częstoœć złamań (1, 2, 3). Wœród czynników ryzyka rozwoju osteoporozy u pacjentów z mukowiscydozš wymienia się: przewlekłe nawracajšce infekcje płuc ze współistniejšcym zwiększonym poziomem cytokin w kršżeniu, małš aktywnoœć fizycznš, zaburzenia hormonalne, stosowanie kortykoterapii oraz obniżone wchłanianie witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (w tym witaminy D) na skutek niewydolnoœci zewnštrzwydzielniczej trzustki (4). Witamina D3 odgrywa kluczowš rolę w homeostazie wapniowo-fosforanowej, gdyż wpływa poprzez metabolit 1,25(OH)2D3 na aktywny transport wapnia i fosforanów w jelicie oraz na reabsorpcję wapnia w nerkach, co konieczne jest do prawidłowej przebudowy koœci. Jest również jednym z czynników stymulujšcych wytwarzanie przez osteoblasty kolagenu, na którym odkładajš się kryształy hydroksyapatytu. Za wykładnik stopnia zaopatrzenia organizmu w witaminę D uznawane jest stężenie 25-hydroksywitaminy D3 (25(OH)D3) w surowicy krwi, które powinno wynosić 20-30 ng/ml. Wykazano zależnoœć pomiędzy gęstoœciš mineralnš koœci (BMD) a wiekiem, stanem klinicznym pacjentów, stanem odżywienia oraz poziomem witaminy D w surowicy krwi. Z danych literaturowych wynika, że u większoœci pacjentów z CF występujš niższe od pożšdanego stężenia 25-hydroksywitaminy D3 (5, 6, 7).
Ocena metabolizmu kostnego w praktyce klinicznej opiera się na badaniach densytometrycznych oraz na oznaczeniach biochemicznych markerów obrotu kostnego. Specyficznym wskaŸnikiem koœciotworzenia syntetyzowanym przez dojrzałe osteoblasty i odkładanym w macierzy kostnej jest niekolagenowe białko - osteokalcyna (ang. osteocalcin, OC). Przypisuje się jej rolę w mineralizacji osteoidu, w aktywacji osteoblastow oraz w regulacji obrotu kostnego. Natomiast markerami resorpcji koœci mogš być fragmenty rozpadu czšsteczki kolagenu typu I zawierajšce wišzania sieciujšce, uwalniane podczas osteoklastycznej degradacji koœci oraz enzymy (fosfatazy kwaœne). Jednym z nich jest winianooporna fosfataza kwaœna (ang. tartrate-resistant acid phosphatase), ktorej izoenzym 5b (TRACP5b), składajšcy się z 2 podjednostek 16 kDa i 23 kDa wytwarzany jest przez osteoklasty. TRACP5b jest swoisty dla koœćca, bowiem jest obecny w krwioobiegu w iloœciach proporcjonalnych do aktywnoœci osteoklastow (9, 10). Obecnie sugeruje się, że na procesy zachodzšce w koœćcu ma wpływ wiele czynnikow, w tym mediatory układu immunologicznego. Wykazano istnienie negatywnej korelacji między wskaŸnikami stanu zapalnego (OB, białko CRP) a stężeniami markerow koœciotworzenia oraz pozytywnej korelacji z markerami resorpcji koœci (11, 12, 13).
Tempo obrotu kostnego regulujš złożone mechanizmy, wœrod ktorych kluczowš rolę odgrywa układ cytokin OPG/RANKL/RANK, należšcy do nadrodziny receptorow czynnika martwicy nowotworow (ang. tumor necrosis factor, TNF α). Wchodzšca w skład tego układu osteoprotegeryna (OPG) jest glikoproteinš, ktora hamuje rożnicowanie osteoklastow z ich komorek prekursorowych i zapobiega nadmiernej resorpcji koœci. Istotnymi czynnikami tego ogniwa sš też receptor błonowy RANK (ang. receptor activator of nuclear factor κB) znajdujšcy się na prekursorowych komorkach osteoklastow oraz wytwarzany przez osteoblasty - ligand RANKL (ang. receptor activator of nuclear factor κB ligand). Połšczenie liganda RANKL z receptorem RANK wyzwala kaskadę ekspresji genowej, prowadzšcš do rożnicowania się preosteoklastow w dojrzałe komorki i do aktywacji procesu resorpcji. Natomiast osteoprotegeryna (OPG) blokuje możliwoœć oddziaływania receptora z ligandem RANKL, hamujšc w ten sposob resorpcję koœci. Zaburzenia rownowagi w układzie RANKL/OPG wišżš się z nieprawidłowoœciami w metabolizmie kostnym prowadzšcymi do wzmożonej degradacji koœci. Może to skutkować obniżeniem masy kostnej i w konsekwencji rozwojem osteoporozy (14, 15).
Według najnowszych doniesień w regulacji gospodarki wapniowo-fosforanowej bierze też udział fetuina-A, zwana rownież ?2-glikoproteinš Heremana-Schmida (AHSG) (16, 17, 18). Fetuina-A jest białkiem o masie czšsteczkowej 59 kDa, syntetyzowanym nie tylko jak poczštkowo uważano, w wštrobie, ale także w osteoblastach. Bierze ona udział w regulacji metabolizmu wapnia i osteogenezy. Jest silnym inhibitorem tworzenia hydroksyapatytow, hamuje rownież transformujšcy czynnik wzrostu beta (TGFß). Wykazano korelację fetuiny-A z parametrami antropometrycznymi (19). Ponadto jest ona zaliczana do białek ostrej fazy i wykazuje korelację ze stężeniem CRP. U dorosłych pacjentow z mukowiscydozš stwierdzono obniżone poziomy markerow koœciotworzenia i podwyższone wartoœci markerow resorpcji koœci (5, 20). Niewiele jest prac dotyczšcych stężeń markerow metabolizmu kostnego u dzieci z mukowiscydozš (21, 22). Celem wykonanych badań była ocena tempa procesu koœciotworzenia i resorpcji koœci oraz ocena czynnikow zwišzanych z regulacjš metabolizmu kostnego, w tym osteoprotegeryny i fetuiny-A u dzieci chorych na mukowiscydozę.

PACJENCI I METODY
Badaniami objęto 80 dzieci w wieku 5-13 lat (mediana 9,0 lat) leczonych w Instytucie Matki i Dziecka w Warszawie. Grupę badanš stanowiło 45 pacjentów (26 dziewczšt, 19 chłopców) chorych na mukowiscydozę.
Rozpoznanie zostało potwierdzone badaniami biochemicznymi i molekularnymi. Większoœć pacjentów miało mutację deltaF508 (64% było homozygotami deltaF508, 27% - heterozygotami deltaF508), natomiast 9% miało mutację innš niż deltaF508. Objawy zewnštrzwydzielniczej niewydolnoœci trzustki wykazywało 43 pacjentów spoœród 45 badanych. Wszyscy pacjenci stosowali dietę wysokokalorycznš suplementowanš preparatami wielowitaminowymi. W badanej grupie dzieci nie odnotowano przypadków złamań koœci. Oceny wskaŸników klinicznych u pacjentów z mukowiscydozš dokonano według skali Shwachmana-Kulczyckiego.
Do grupy kontrolnej zakwalifikowanych było 35 dzieci zdrowych (18 dziewczšt, 17 chłopców) w tym samym przedziale wiekowym, bez objawów chorób zwišzanych z metabolizmem kostnym oraz nie przyjmujšcych żadżadnych leków w okresie przeprowadzania badania. Badania zostały przeprowadzone po uzyskaniu zgody rodziców oraz Komisji Bioetycznej przy Instytucie Matki i Dziecka. Do oznaczeń biochemicznych pobierano 3 ml krwi żylnej przy okazji wykonywania rutynowych badań kontrolnych. W surowicy uzyskanej po odwirowaniu krwi (1000 xg, 10 min) oznaczano stężenie wapnia i fosforanów standardowymi metodami na analizatorze biochemicznym. Stężenie 25-hydroksywitaminy D mierzono z użyciem zestawów firmy DiaSorin (USA), wykorzystujšcych technologię chemiluminescencyjnych testów immunologicznych. Reszta surowicy była przechowywana w -20°C do czasu wykonania oznaczeń parametrów zwišzanych z metabolizmem kostnym: osteokalcyny, TRACP5b, osteoprotegeryny i fetuiny-A. Do oznaczenia stężeń tych markerów zastosowano metody immunoenzymatyczne oparte na wykorzystaniu wysoko specyficznych przeciwciał monoklonalnych, przy użyciu odpowiednio dla osteokalcyny - zestawów firmy IDS (Wielka Brytania), TRACP5b i OPG – zestawów firmy Quidel (USA) oraz fetuiny-A - zestawów firmy Epitope Diagnostics (USA). Zmiennoœć wewnštrz- i międzyoznaczeniowa tych metod była oceniona poniżej 10%.
Analizę statystycznš uzyskanych wyników przeprowadzono z zastosowaniem programu komputerowego Statistica 8.0. Dane przedstawiono jako wartoœci œrednie i odchylenia standardowe. Zastosowano test t-Studenta, a korelacje badano testem Pearsona. Za poziom istotny statystycznie przyjęto p<0,05.

WYNIKI
Obie grupy dzieci (pacjenci z CF oraz dzieci z grupy odniesienia) były w podobnym wieku, nie wykazywały istotnych różnic dotyczšcych masy i wysokoœci ciała oraz wskaŸnika BMI (body mass index) (tab. I). Badane przez nas dzieci z mukowiscydozš były w stabilnym stanie klinicznym, bez zaostrzeń choroby oskrzelowo-płucnej, œrednia wartoœć wskaŸnika Shwachmana-Kulczyckiego wynosiła 87ą8. Poziom wapnia i fosforanów w surowicy krwi w obu grupach dzieci był prawidłowy i mieœcił się w zakresie wartoœci referencyjnych, natomiast stężenie 25-hydroksywitaminy D u pacjentów z mukowiscydozš było istotnie niższe (p<0,01) w porównaniu do dzieci zdrowych (tab. II).
W grupie dzieci chorujšcych na mukowiscydozę stwierdzono istotnie statystycznie niższe stężenie markera koœciotworzenia – osteokalcyny w porównaniu z grupš zdrowych rówieœników. Stężenia te wynosiły odpowiednio: 81,9ą28,9 ng/ml oraz 97,9ą28,6 ng/ml (p<0,01).
Aktywnoœć markera resorpcji koœci – TRACP5b w obu badanych grupach dzieci była na porównywalnym poziomie (12,5ą2,9 vs 13,4ą3,5 U/L). Œredni poziom osteoprotegeryny w surowicy krwi pacjentów z CF wynosił 4,10ą1,0 pmol/l, a u dzieci z grupy kontrolnej 4,59ą0,9 pmol/l. Różnice te były istotne statystycznie (p<0,05). Stężenie fetuiny-A w obu grupach dzieci nie wykazało istotnych różnic (0,503ą0,147 g/l vs 0,493ą0,096 g/l). Procent zmian w wartoœciach markerów metabolizmu kostnego u pacjentów chorych na mukowiscydozę w stosunku do uzyskanych w grupie kontrolnej przedstawiono na rycinie 1. Stwierdzono pozytywne korelacje pomiędzy stężeniami OC i TRACP5b w grupie dzieci z CF (r=0,423, p<0,001) oraz w grupie kontrolnej (r=0,387, p<0,05).

DYSKUSJA
Występowanie osteopenii i osteoporozy u osób dorosłych ma udowodniony zwišzek ze szczytowš masš kostnš, na której ostatecznš wielkoœć w znacznym stopniu wpływa budowanie koœci w okresie dziecięcym. Strategie zdrowia publicznego w wielu krajach jako swój cel uznajš zapobieganie nieprawidłowoœciom w gospodarce kostnej, a w szczególnoœci koncentrujš się na czynnikach podlegajšcych modyfikacji, do których niewštpliwie należy optymalne zaopatrzenie organizmu w makroi mikroelementy. Zgodnie z doniesieniami dotyczšcymi populacji krajowej, dzieci i młodzież w Polsce należy uznać za zagrożone niedoborem witaminy D, a w konsekwencji zaburzeniami w mineralizacji koœci. Dotyczy to szczególnie pacjentów z chorobami majšcymi wpływ na układ kostny, w tym chorujšcych na mukowiscydozę. Z literatury wynika, że u większoœci pacjentów z CF (50-90%), pomimo suplementacji preparatami witaminowymi, obserwuje się niższe od pożšdanego stężenia 25-hydroksywitaminy D3 (5, 6, 7). U badanych przez nas dzieci z mukowiscydozš œrednie stężenie 25-hydroksywitaminy D3 było istotnie niższe w porównaniu do zdrowych rówieœników. U 45% badanych stwierdzono stężenia 25(OH)D3 poniżej 20 ng/ml, u 46% zawierajšce się w przedziale 20-30 ng/ml, natomiast tylko u 9% pacjentów stężenia powyżej 30 ng/ml. W grupie dzieci zdrowych proporcje te były inne: poziomy 25(OH)D3 poniżej 20 ng/ml stwierdzono u 15%, 20-30 ng/ml u 51%, a powyżej 30 ng/ml u 34%. Z doniesień literaturowych wiadomo, że o niedoborze witaminy D3 w organizmie œwiadczy jej stężenie w surowicy mniejsze niż 20 ng/ml, co wišże się z wyczerpaniem jej zasobów ustrojowych. Uzyskane przez nas wyniki sugerujš, że pomimo suplementacji preparatami wielowitaminowymi, u około połowy pacjentów z mukowiscydozš poziom witaminy D3 był niewystarczajšcy.
W badaniach tempa obrotu kostnego z zastosowaniem biochemicznych markerow obrotu kostnego stwierdzono brak rownowagi pomiędzy procesami tworzenia i resorpcji koœci, nawet u stabilnych klinicznie pacjentow z CF (21, 22, 23, 24). W badanej przez nas grupie dzieci chorych na mukowiscydozę obserwowano istotnie statystycznie niższe stężenie markera koœciotworzenia - osteokalcyny. W literaturze stwierdzano porownywalny bšdŸ obniżony poziom OC u dzieci z mukowiscydozš w stosunku do rowieœnikow z grupy kontrolnej (5, 20, 21). Synteza osteokalcyny zależy między innymi od witamin rozpuszczalnych w tłuszczach, szczegolnie witamin D i K.
Stężenie tych witamin we krwi pacjentow z CF zależy od wielu czynnikow, między innymi od stopnia upoœledzenia wchłaniania oraz stosowanej terapii. Witamina K, bioršc bezpoœredni udział w procesach karboksylacji osteokalcyny, odpowiada za właœciwe wišzanie jonow wapnia do czšsteczek hydroksyapatytow w koœci. W badaniach Conway i wsp. (25) niedobory witaminy K stwierdzono u około 70% chorych na mukowiscydozę. Nie można wykluczyć, że obserwowany u badanych przez nas pacjentow obniżony poziom osteokalcyny może też mieć zwišzek z niedoborem witaminy K.
U pacjentow z CF szczegolnš uwagę zwraca się na ocenę procesu resorpcji koœci. Autorzy prac obserwowali wyższe wskaŸniki resorpcji koœci u dorosłych pacjentow, natomiast uzyskiwali rożne wyniki w przypadku dzieci i młodzieży (5, 20, 23). Rozbieżnoœci te mogš być zwišzane z rożnym nasileniem choroby w badanych grupach pacjentow. TRACP5b uznawany jest za marker resorpcji o dużej przydatnoœci klinicznej. Wykazuje on małš zmiennoœć międzyosobniczš i okołodobowš, a jego stężenia nie zależš od funkcji nerek i wštroby (10). Wyższš aktywnoœć tego izoenzymu stwierdzono u osob z osteoporozš. Ponadto, obserwowano korelację między poziomem TRACP5b a innymi markerami obrotu kostnego (propeptydy kolagenu typu I: PINP i PICP). Jest to zgodne ze stwierdzonš w naszych badaniach jego korelacjš ze stężeniem osteokalcyny (26). Brak jest prac oceniajšcych TRACP5b u pacjentow z mukowiscydozš. Aktywnoœć tego markera u badanych przez nas pacjentow z CF nie rożniło się od wartoœci uzyskanych w grupie dzieci zdrowych. Jednakże porownywalny poziom markera resorpcji przy obniżonym poziomie markera tworzenia koœci, może œwiadczyć o przesunięciu rownowagi w kierunku wzmożonej resorpcji. Regulacja rownowagi pomiędzy procesami koœciotworzenia i resorpcji koœci jest bardzo złożona i wieloczynnikowa. Ważnš rolę pełni w niej układ cytokin RANK/ RANKL/OPG, w ktorym OPG i RANKL konkurujš o receptor RANK. Wzajemne interakcje tych cytokin zmieniajš się w warunkach patologicznych pod wpływem rożnych czynnikow, między innymi mediatorow stanu zapalnego.
W naszych badaniach u dzieci z CF stwierdziliœmy istotnie obniżone stężenie osteoprotegeryny w porownaniu do grupy dzieci zdrowych. Niewiele jest danych w literaturze na temat wartoœci OPG u chorych z mukowiscydozš, brak jest doniesień dotyczšcych dzieci. Le Heron i wsp. (27) w kulturach ludzkich osteoblastow stwierdzili, że zmniejszona aktywnoœć CFTR (transbłonowy regulator mukowiscydozy) ma wpływ na obniżonš ekspresję OPG. Shead i wsp. (28) wykazali niższe stężenia OPG we krwi dorosłych pacjentow z CF w porownaniu do kontroli. W przypadku obniżenia stężeń osteoprotegeryny, RANKL łšczy się z receptorem RANK i wyzwala kaskadę ekspresji genowej, prowadzšcš do rożnicowania się preosteoklastow w dojrzałe komorki i tym samym do aktywacji procesu resorpcji.
Według najnowszych doniesień w regulacji gospodarki wapniowo-fosforanowej bierze też udział fetuina-A (17, 29). W badaniach klinicznych prowadzonych w grupie starszych kobiet, stwierdzono dodatniš korelację pomiędzy stężeniem fetuiny-A i gęstoœciš mineralnš koœci w obrębie całego szkieletu oraz w jego częœci lędŸwiowej (18). Obserwacje te korespondujš z badaniami in vitro, gdzie wyższe poziomy tego białka powodowały wzrost mineralizacji kolagenu (17).
Nie ma prac dotyczšcych roli fetuiny-A u pacjentów z mukowiscydozš, szczególnie w powišzaniu ze stanem odżywienia i kondycjš układu kostnego. W naszych badaniach stężenie fetuiny-A nie różniło się istotnie w obu grupach dzieci. Mogło to wynikać z faktu, że badani przez nas pacjenci z CF byli w dobrym stanie klinicznym, nie wykazywali zaostrzenia choroby oskrzelowo-płucnej ani podwyższonych wartoœci białka CRP. Dodatkowo nie stwierdzono u nich oznak niedożywienia, a parametry antropometryczne nie odbiegały od tych w grupie kontrolnej.
Reasumujšc, uzyskane przez nas wyniki u dzieci chorych na mukowiscydozę będšcych w stabilnym stanie klinicznym œwiadczš o występowaniu zmian w profilu markerów metabolizmu kostnego. Szczególnie obniżenie wskaŸników koœciotworzenia, przy współistniejšcych niskich stężeniach osteoprotegeryny, może powodować wzmożenie procesów resorpcyjnych i predysponować tych chorych do wystšpienia osteopenii i osteoporozy w wieku dorosłym. Dlatego też u pacjentów z mukowiscydozš zalecane jest œcisłe monitorowanie statusu witamin rozpuszczalnych w tłuszczach i dostosowanie właœciwej suplementacji. Ponadto wskazane sš pomiary stężenia tempa koœciotworzenia i resorpcji koœci, wraz z markerami regulacji tych procesów, co pozwoli na precyzyjne działania profilaktyczne i/lub leczenie.

WNIOSKI
1.U dzieci chorych na mukowiscydozę występujš zmiany w profilu biochemicznych markerów metabolizmu kostnego.
2. W chorobach koœci niezwykle ważne jest przewidywanie ubytku masy kostnej już w okresie dzieciństwa. Pozwala to na wczesne wprowadzenie działań profilaktycznych lub terapeutycznych.
3. Chorzy na mukowiscydozę, nawet w stabilnym stanie klinicznym i przyjmujšcy suplementację wielowitaminowš sš grupš ryzyka wystšpienia osteopenii i osteoporozy, dlatego też powinni pozostawać pod kompleksowš opiekš medyczno-żywieniowš w celu uzyskania odpowiedniej do wieku masy kostnej.

PIŒMIENNICTWO
1. Haworth C.S.: Impact of cystic fibrosis on bone health. Curr. Opin. Pulm. Med. 2010, 16(6), 616-622.
2. Paccou J., Zeboulon N., Combescure C., Gossec L., Cortet B.: The prevalence of osteoporosis, osteopenia, and fractures among adults with cystic fibrosis: a systemic literature review with meta-analysis. Calcif. Tissue Int. 2010, 86(1), 1-7.
3. Bianchi M.L., Romano G., Saraifoger S., Costantini D., Limonta C., Colombo C.: BMD and body composition in children and young patients affected by cystic fibrosis. J. Bone Miner. Res. 2006, 21(3), 388-396.
4. Aris R.M., Merkel P.A., Bachrach L.K., Borowitz D.S., Boyle M.P., Elkin S.L., Guise T.A., Hardin D.S., Haworth C.S., Holick M.F., Joseph P.M., O`Brien K., Tullis E., Watts N.B., White T.B.: Guide to bone health and disease in cystic fibrosis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005, 90,1888-1896.
5. Greer R.M., Buntain H.M., Potter J.M., Wainwright C.L., Wong J.C., OfRourke P.K., Francis P.W., Bell S.C., Batch J.A.: Abnormalities of the PTH-vitamin D axis and bone turnover markers in children, adolescents and adults with cystic fibrosis: comparison with healthy controls. Osteoporos. Int. 2003, 14(5), 404-411.
6. Chavasse R.J., Francis J., Balfour-Lynn I., Rosenthal M., Bush A.: Serum witamin D levels in children with cystic fibrosis. Pediatr. Pulmonol. 2004, 38.119-122.
7. Wolfender L.L., Judd S.E., Shah R., Sanyal R., Ziegler T.R., Tangpricha V.: Vitamin D and bone health in adults with cystic fibrosis. Clin. Endocrinol. (Oxf) 2008, 69(3), 374-381. 8. Szulc P., Seeman E., Delmas P.D.: Biochemical measurements of bone turnover in children and adolescents. Osteoporos. Int. 2000, 1, 281-294.
9. Nenonen A., Cheng S., Ivaska K.K., Alatalo S.L., Lehtimaki T., Schmidt-Gayk H., Uusi-Rasi K., Heinonen A., Kannus P., Sievanen H., Vuori I., Vaananen H.K., Halleen J.M.: Serum TRACP5b is a useful marker for monitoring alendronate treatment: comparison with other markers of bone turnover. J. Bone Miner. Res. 2005, 20(10), 1804-1812.
10. Nowak Z., Konieczna M., Saracyn M., Wa.kowicz Z.: Winianooporna kwa.na fosfataza . TRAP-5b jako nowoczesny marker resorpcji ko.ci. Pol. Merk. Lek. 2008, 142, 351-354.
11. Aris R.M., Stephens A.R., Ontjes D.A., Blackwood A.D., Lark R.K., Hensler M.B.: Adverse alterations in bone metabolism are associated with lung infection in adults with cystic fibrosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000,162, 1674-1678.
12. Haworth C.S., Selby P.L., Webb A.K., Martin L., Elborn J.S., Sharples L.D., Adams J.F.: Inflammatory related changes in bone mineral content in adults with cystic fibrosis. Thorax 2004, 59, 613-617.
13. Momohara S., Okamoto H., Yago T., Furuya T., Nanke Y., Kotake S., Soejima M., Mizumura T., Ikari K., Tomatsu T.: The study of bone mineral density and bone turnover markers in postmenopausal women with active rheumatoid arthritis. Mod. Rheumatol. 2005, 15, 410-414.
14. Hofbauer L.C., Heufleder A.E.: Role of receptor activator of nuclear factor-ƒČB ligand and osteoprotegerin in bone cell biology. J. Mol. Med. 2001, 79, 243-253.
15. Indridason O.S., Franzson L., Sigurdsson G.: Serum osteoprotegerin and its relationship with bone mineral density and markers of bone turnover. Osteoporos. Int. 2005, 16, 417-423.
16. Wang A.Y., Woo J., Lam C.W., Wang M., Chan I.H., Chan I.H., Gao P., Lui S.F., Li P.K., Sanderson J.E.: Associations of serum fetuin-A with malnutrition, inflammation, atherosclerosis and valvular calcification syndrome and outcome in peritoneal dialysis patients. Nephr. Dial. Transplant. 2005, 20(8), 1676-1685.
17. Price P.A., Toroian D., Lim J.E.: Mineralization by inhibitor exclusion: The calcification of collage with fetuin. J. Biol. Chem. 2009, 284(25), 17092-17101.
18. Ix J.H., Wassel C.L., Bauer D.C., Toroian D., Tylavsky F.A., Cauley J.A., Harris T.B., Price P.A., Cummings S.R., Shlipak M.G.: Fetuin-A and BMD in older persons: The Health Aging and body composition (Health ABC) study. J. Bone Miner. Res. 2009, 24(3). 514-521.
19. Szweras M., Liu D., Partridge E.A., Pawling J., Sukhu B., Clokie C., Jahnen-Dechent W., Tenenbaum H.C., Swallow C.J., Grynpas M.D., Dennis J.W.: Alpha 2-HS glycoprotein/fetuin, a transforming growth factor-beta/bone morphogenetic protein antagonist, regulates postnatal bone growth and remodeling. J. Biol. Chem. 2002, 277(22), 19991-19997.
20. Baroncelli G.I., De Luca F., Magazzu G., Arrigo T., Sterlazzas C., Catena C., Bertelloni S., Saggese G.: Bone demineralization in cystic fibrosis: evidence of imbalance between bone formation and degradation. Pediatr. Res. 1997, 41(3), 397-403.
21. Cobanoglu N., Atasoy H., Ozcelik U., Yalcin E., Dogru D., Kiper N., Gocmen A.: Relation of bone mineral density with clinical and laboratory parameters in pre-pubertal children with cystic fibrosis. Pediatr. Pulmonol. 2009, 44(7), 706-712.
22. Ambroszkiewicz J., Gajewska J., Sands D., Chełchowska M., Laskowska-Klita T., Milanowski A.: Biochemical bone metabolism parameters in patients with cystic fibrosis. Pediatr. Pol. 2007, 82(9), 702-706.
23. Mortenson L.A., Chan G.M., Alder S.C., Marschall B.C.: Bone mineral status in prepubertal children with cystic fibrosis. J. Pediatr. 2000, 136, 648-652.
24. Buntain H.M., Greer R.M., Schluter P.J., Wong J.C., Batch J.A., Potter J.M., Lewindon P.J., Powell E., Wainwright C.E., Bell S.C.: Bone mineral density in Australian children, adolescents and adults with cystic fibrosis: a controlled cross sectional study. Thorax 2004, 59(2), 149-155.
25. Conway S.P., Wolfe S.P., Brownlee K.G., White H., Oldroyd B., Truscott J.G., Harvey J.M., Shearer M.J.: Vitamin K status among children with cystic fibrosis and its relatioship to bone mineral density and bone turnover. Pediatrics 2005, 115(15), 1325-1331.
26. Halleen J.M., Ylipahkala H., Alatalo S.L., Janckila A.J., Heikkinen J.E., Suominen H., Cheng S., Vaananen H.K.: Tartrate-resistant acid phosphatase 5b not 5a correlates with other markers of bone turnover and bone mineral density. Calcif. Tissue Int. 2002, 71(1), 20-25.
27. Le Heron L., Guillaume C., Velard F., Braux J., Touqui L., Moriceau S., Sermet-Gaudelus I., Laurent-Maquin D., Jacquot J.: Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) regulates the production of osteoprotegerin (OPG) and prostaglandin (PG) E2 in human bone. J. Cyst. Fibros. 2010, 9(1), 69-72.
28. Shead E.F., Haworth C.S., Barker H., Bilton D., Compston J.E.: Osteoclast function, bone turnover and inflammatory cytokines during infective exacerbations of cystic fibrosis. J. Cyst. Fibros. 2010, 9(2), 93-98.
29. Coen G., Ballanti P., Silvestrini G., Mantella D., Manni M., Di Giulio S., Pisano S., Leopizzi M., Di Lullo G., Bonucci E.: Immunohistochemical localization and mRNA expression of matrix Gla protein and fetuin-A in bone biopsies of hemodialysis patients Virchows. Arch. 2009, 454, 263-271.

Adres do korespondencji:
Jadwiga Ambroszkiewicz
Zakład Badań Przesiewowych
Instytut Matki i Dziecka
ul. Kasprzaka 17a, 01-211 Warszawa
tel./fax: (048 22) 32-77-260
[email protected]


Skroty/Abbreviations
CF - mukowiscydoza/cystic fibrosis
BMD - gęstoœć mineralna koœci/bone mineral density
BMI - indeks masy ciała/body mass index
25(OH )D3 - 25-hydroksywitamina D3/kalcydiol/ 25-hydroxyvitamin D3/calcidiol
1,25(OH )2D3 - 1,25 dwuhydroksywitamina D3/kalcytriol/ 1,25 dihydroxyvitamin D3/calcitriol
OC - osteocalcyna/osteocalcin
TRACP 5b - izoenzym 5b winianoopornej fosfatazy kwaœnej/ isoenzyme 5b of tartrate-resistant acid phosphatase
PICP - C-końcowy propeptyd prokolagenu typu I/ C-terminal propeptide of type I collagen
PINP - N-końcowy propeptyd prokolagenu typu I/ N-terminal propeptide of type I collagen
RANK - receptor aktywujšcy jšdrowy czynnik ?B/receptor activator of nuclear factor κB
RANKL - ligand receptora aktywujšcego jšdrowy czynnik ?B/ receptor activator of nuclear factor κB ligand
OPG - osteoprotegeryna/osteoprotegerin
TNF-α - czynnik martwicy nowotworow-α/tumor necrosis factor-α
TGF -β - transformujšcy czynnik wzrostu-β/transforming growth factor-β
AHSG-α2-glikoproteina Heremana-Schmida/fetuina-A/ α2-HeremansSchmid glycoprotein/fetuin-A
OB - odczyn Biernackiego/wskaŸnik sedymentacji erytrocytow/ Biernacki reaction/erythrocyte sedimentation rate
CRP - białko C-reaktywne/C-reactive protein