Zespół talasemii α z niepełnosprawnością intelektualną (ATR-X) u dwóch braci - charakterystyka kliniczna, zasady diagnostyki i poradnictwa genetycznego

Alpha-thalassemia/mental retardation syndrome (ATR-X) in two brothers - clinical characteristics, diagnostics and genetic counselling issues

Krzysztof Szczałuba1, Ewa Obersztyn1, Beata Nowakowska1, Joanna Bernaciak1, Christopher Fisher2, Richard Gibbons2, Tadeusz Mazurczak1, Ewa Bocian1
1Zakład Genetyki Medycznej
Kierownik: prof. dr hab. n. med. E. Bocian
Instytut Matki i Dziecka, Warszawa
Dyrektor: S. Janus
2MRC Molecular Haematology Unit
Weatherall Institute of Molecular Medicine
John Radcliffe Hospital, Oxford, UK


Streszczenie
Zespół talasemii α z niepełnosprawnością intelektualną (ATR-X) należy do grupy zaburzeń neurorozwojowych, w których, poza charakterystycznym obrazem klinicznym, stwierdza się w badaniu krwi obwodowej obecność patognomonicznych wtrętów hemoglobiny H (HbH). Do typowych objawów choroby należą: niepełnosprawność intelektualna w stopniu głębokim, hipotonia mięśniowa, zaburzenia rozwoju somatycznego, anomalie układu moczowo-płciowego i kostno-szkieletowego oraz charakterystyczne cechy dysmorfii twarzy. Podłoże molekularne zespołu stanowią mutacje w genie ATR-X zlokalizowanym na długim ramieniu chromosomu X (Xq13).
W pracy przedstawiono charakterystykę cech klinicznych zespołu ATR-X u dwóch braci oraz wyniki badań molekularnych, które stanowiły podstawę do weryfikacji rozpoznania klinicznego. Matka obu chłopców okazała się być bezobjawową nosicielką mutacji w genie ATR-X. U jednego z braci oprócz mutacji w tym genie wykazano obecność powstałej de novo mikrodelecji w regionie 1q21.1. W pracy opisano szczegółową symptomatologię zespołu ATR-X z uwzględnieniem diagnostyki różnicowej oraz zasad poradnictwa genetycznego.

Słowa kluczowe: talasemia α, syndromiczna niepełnosprawność intelektualna sprzężona z chromosomem X, ATR-X, korelacja genotyp-fenotyp, mikrodelecja, CGH


Abstract
Alpha-thalassemia/mental retardation syndrome (ATR-X) is a neurodevelopmental disorder with characteristic clinical picture as well as presence of pathognomonic haemoglobin H inclusions (HbH) on peripheral blood examination. Typical features of this condition are: severe intellectual impairment, muscular hypotonia, delay of growth, genitourinary/skeletal abnormalities and characteristic facial dysmorphism. Molecular basis of the syndrome constitute mutations in ATR-X gene located on the long arm of X chromosome (Xq13).
In this work, clinical characteristics of the molecularly confirmed case of ATR-X syndrome in two brothers are presented. The mother of both affected boys is an asymptomatic mutation carrier. In one of the brothers additional studies revealed the presence of de novo 1q21.1 microdeletion. ATR-X syndrome symptomatology, differential diagnostics issues as well as the aims of genetic counselling are described.

Key words: alpha-thalassemia, syndromic X-linked mental retardation, ATR-X, genotype-phenotype correlation, microdeletion, CGH

WSTĘP
Wśród 24 dotychczas znanych syndromicznych postaci niepełnosprawności intelektualnej sprzężonej z chromosomem X (ang. Syndromic XLMR) szczególne miejsce zajmują choroby spowodowane mutacjami w genie ATR-X (XH2, XNP) zlokalizowanym na długim ramieniu chromosomu X (Xq13) (tab. I). U chorych płci męskiej wykazujących obecność mutacji w genie ATR-X stwierdza się w badaniu krwi obwodowej tzw. hemoglobinę H (HbH) powstałą w wyniku oligomeryzacji czterech łańcuchów β (fenotyp tzw. talasemii α). Wśród innych wspólnych cech tych zespołów występuje niepełnosprawność intelektualna (NI), najczęściej w stopniu znacznym, wiotkość mięśniowa w okresie niemowlęcym i wczesnodziecięcym, a także charakterystyczne cechy dysmorfii twarzy.
W pracy przedstawiono przypadek rodzinny talasemii α z niepełnosprawnością intelektualną (ATR -X lub ATR typ niedelecyjny) u dwóch braci, u których zweryfikowano rozpoznanie kliniczne na podstawie wyników badań molekularnych. Opisano symptomatologię zespołu, diagnostykę różnicową oraz zasady poradnictwa genetycznego.

Charakterystyka cech klinicznych Probanda i jego brata
Proband płci męskiej (P.H.) w wieku 1,5 lat oraz jego brat (K.H.) w wieku 2,5 lat zostali skierowani do Poradni Genetycznej z powodu opóźnionego w stopniu znacznym rozwoju psychoruchowego oraz cech dysmorfii. Rodzice obu chłopców (matka - 25 lat; ojciec - 31 lat) są zdrowi i niespokrewnieni. Rodowód jest nieobciążony przypadkami niepełnosprawności intelektualnej i/lub wad rozwojowych.

Przebieg ciąży i okresu okołoporodowego
Proband (P.H.) urodzony o czasie z ciąży I. Przebieg ciąży był prawidłowy, choć matka dziecka odczuwała słabe ruchy płodu. Stan noworodka z masą ciała 2770 g (5-10c), długością 51 cm (75c) oraz obwodem głowy 33 cm (10c) został oceniony na 8 pkt w skali Apgar. Od pierwszej doby życia obserwowano u noworodka obniżone napięcie mięśniowe w osi głowa-tułów oraz słaby odruch ssania. Napięcie mięśni w obrębie kończyn było wzmożone. Ze względu na zaburzenia odruchu ssania dziecko karmiono butelką. Brat probanda (K.H.) urodzony o czasie z ciąży II. Przebieg ciąży był prawidłowy. Stan noworodka z masą ciała 3350 g (50c), długością 57 cm (95c) oraz obwodem głowy 33 cm (10c) został oceniony na 7 pkt w skali Apgar. Z wywiadu noworodkowego wynika, że napięcie mięśni w osi głowa-tułów oraz w zakresie kończyn było wzmożone, zaś odruch ssania prawidłowy. Niemowlę było karmione piersią do 6. miesiąca życia, później pokarmem sztucznym. Zarówno u probanda jak i jego brata stwierdzano anomalie układu kostno-mięśniowego pod postacią stóp końsko-szpotawych.

Rozwój fizyczny i psychoruchowy
U obu chłopców postnatalny rozwój somatyczny był zaburzony. Stwierdzono niskorosłość, niedobór masy ciała oraz mały obwód głowy. W wieku 7 lat u probanda parametry rozwoju fizycznego wynosiły: masa ciała 14,6 kg (-2,77 SD); wysokość 100,6 cm (-4,43 SD); obwód głowy 44,5 cm (-5,82 SD). U brata probanda w wieku 6 lat masa ciała wynosiła 16,5 kg (-1,43SD); wysokość 108,3 cm (-1,8SD); obwód głowy 45 cm (-4,98 SD). Obaj chłopcy wykazywali cechy opóźnienia rozwoju psychoruchowego w stopniu znacznym wyrażone późnym początkiem samodzielnego siadania (w wieku 2 i 3 lat), brakiem umiejętności chodzenia oraz całkowitym brakiem rozwoju mowy. Obaj nie uzyskali umiejętności samodzielnego jedzenia.

Wynik badania przedmiotowego probanda
w wieku 7 lat oraz brata probanda w wieku 6 lat U obu braci stwierdzono cechy wzmożonego napięcia mięśni w osi głowa-tułów oraz w kończynach górnych i dolnych. Zwracała uwagę bladość powłok skórnych ze słabo zaznaczonym rysunkiem naczyń oraz charakterystyczne cechy dysmorfii twarzy takie jak: obustronne zmarszczki nakątne, przesunięcie wewnętrznego kącika oczu na zewnątrz (telecanthus), nos krótki, trójkątny z płaską nasadą, hipoplazja części środkowej twarzy z przodopochyleniem nozdrzy, małżowiny uszne niskoosadzone i zrotowane ku tyłowi oraz makrostomia z „namiotowatą” wargą górną i wydatną wargą dolną (fot. 1). U obu chłopców stwierdzono wnętrostwo oraz stopy końsko-szpotawe.

Wyniki badań laboratoryjnych oraz obrazowych
Wyniki badań metabolicznych takich jak analiza mukopolisacharydów w moczu, aminogram plazmy, stężenie kwasu mlekowego we krwi, profil kwasów organicznych w moczu metodą GC/MS oraz badanie w kierunku izoform transferyny u obu chłopców były prawidłowe.
Badanie metodą rezonansu magnetycznego mózgu, wykonane u probanda w wieku 1 roku i 8 miesięcy, ujawniło obecność rozlanych zaburzeń bruzdowania pod postacią małozakrętowości, a także uogólnione poszerzenie układu komorowego. Wykazano ponadto obecność niewielkiej rozlanej strefy dysmielinizacji przykomorowej. Z kolei u brata probanda badanie MRI uwidoczniło obszary odpowiadające opóźnionej mielinizacji lub dysmielinizacji w obrębie istoty białej, a także w sąsiedztwie komór bocznych.
Wynik badania krwi obwodowej metodą barwienia erytrocytów błękitem krezylowym przeprowadzonego w Weatherall Institute of Molecular Medicine w Oksfordzie (Wielka Brytania) wykazał obecność patognomonicznych wtrętów hemoglobiny H (HbH), co potwierdziło rozpoznanie łagodnej postaci talasemii α (tab. II , fot. 2).

Wyniki badań cytogenetyczno-molekularnych u braci

Wyniki badania kariotypu
Wynik badania cytogenetycznego przeprowadzonego w limfocytach krwi obwodowej probanda metodą GTG przy rozdzielczości 550 prążków był prawidłowy. Wynik analizy chromosomów z zastosowaniem mikromacierzy całogenomowej (aCGH) (NimbleGen 385Kb) oceniono jako prawidłowy, tzn. nie wykazano obecności rearanżacji chromosomowej u probanda.
U brata probanda w badaniu aCGH zidentyfikowano submikroskopową delecję fragmentu długiego ramienia chromosomu 1 pary w regionie q21.1 o wielkości 0,76 Mpz. Delecja ta powstała w wyniku świeżej mutacji, ponieważ wyniki badań obojga rodziców były prawidłowe (fot. 3).

Wyniki analizy DNA – analiza mutacji w genie ATR-X
Ostateczną weryfikację diagnozy zespołu ATR -X umożliwiła identyfikacja u probanda i jego brata mutacji C736T (R246C) w eksonie 9 genu ATR-X, która jest odpowiedzialna za występowanie objawów choroby w tej rodzinie. Obecność patogennej mutacji tego genu potwierdzono również u matki obu chłopców.

Dyskusja
W pracy przedstawiono przypadek rodzinny zespołu ATR-X u dwóch braci z cechami niepełnosprawności intelektualnej w stopniu głębokim, zaburzeniami rozwoju somatycznego, anomaliami układu moczowo-płciowego, szkieletowego i typowymi cechami dysmorfii twarzy.
Niepełnosprawność intelektualna w stopniu znacznym/ /głębokim lub globalne opóźnienie rozwoju psychoruchowego należy do stałych objawów stwierdzanych u chorych z zespołem ATR -X (1). Zwykle u osób dotkniętych chorobą początek samodzielnego siadania przypada dopiero we wczesnym dzieciństwie, co potwierdzono obserwacją ewolucji przebiegu choroby u obu prezentowanych w pracy pacjentów. Wiele chorych dzieci nigdy nie nabywa umiejętności samodzielnego chodzenia. Od urodzenia, podobnie jak u obu braci, stwierdza się trudności w karmieniu wynikające ze słabego odruchu ssania i dysfagii, a w wieku późniejszym deficyt funkcji poznawczych dotyczący zaburzenia ekspresji mowy. Osoby chore z reguły nie mówią w ogóle. Niekiedy mowa ograniczona jest jedynie do kilku pojedynczych słów lub gestów, a jej rozumienie jest znacznie upośledzone. Pomimo znacznego stopnia opóźnienia rozwoju psychoruchowego stwierdzanego w ATR -X, wachlarz reakcji emocjonalnych osób chorych jest stosunkowo szeroki i adekwatny do sytuacji. Chorzy wyraźnie doceniają kontakt fizyczny w postaci dotyku, głaskania itp. Niekiedy obserwuje się objawy ze spektrum zachowań autystycznych (brak kontaktu wzrokowego lub zainteresowania otoczeniem), cechy nadpobudliwości oraz zachowania agresywne. Obecność stereotypii ruchowych w zakresie kończyn górnych nierzadko może mylnie sugerować podejrzenie kliniczne zespołu Retta lub Angelmana.
Częściowe wyjaśnienie faktu występowania niepełnosprawności intelektualnej w stopniu znacznym/głębokim oraz charakterystycznego fenotypu behawioralnego w ATR-X przyniosły badania modelu zwierzęcego choroby (2). U myszy transgenicznych wykazujących nadekspresję zmutowanego genu ATR-X stwierdza się opóźnienie rozwoju fizycznego, wady układu nerwowego oraz wysoką śmiertelność zarodków. U części z nich dochodzi do wystąpienia napadów padaczkowych. Napady toniczno- -kloniczne lub miokloniczne stanowią względnie częsty element składowy obrazu fenotypowego i dotyczą ok. 30-40% chorych z zespołem ATR -X. Jedna z teorii wyjaśniających przyczynę niepełnosprawności intelektualnej oraz padaczki w ATR -X wskazuje istnienie nieprawidłowego uporządkowania neuronów kory mózgowej (neocortex) wynikającego z zaburzonej funkcji zmutowanego genu ATR-X (2). Mechanizm ten jest podobny do proponowanego w etiopatogenezie gładkomózgowia lub heterotopii okołokomorowej (3, 4). W opisywanej rodzinie u jednego z chorych w badaniu metodą rezonansu magnetycznego OUN zidentyfikowano, poza cechami opóźnionej mielinizacji/ dysmielinizacji, rozlane zaburzenia bruzdowania o charakterze podobnym do gładkomózgowia. U większości chorych z ATR -X wyniki badań obrazowych ośrodkowego układu nerwowego są jednak prawidłowe.
Opóźnienie rozwoju ruchowego stwierdzane we wczesnym okresie życia u chorych z ATR-X jest wynikiem uogólnionej hipotonii mięśniowej pochodzenia centralnego. Z wiekiem chorych jednak, podobnie jak u probanda, obserwuje się tendencję do występowania wzmożonego napięcia mięśni. Niekiedy, tak jak miało to miejsce u brata probanda, spastyczność stwierdza się wkrótce po urodzeniu [5]. Obniżone/wzmożone napięcie mięśniowe stanowi zatem w opisywanej rodzinie przykład cechy heterogennej. Interpretację tego jak i innych objawów klinicznych u obu braci utrudnia dodatkowo fakt, że u jednego z nich stwierdzono submikroskopową delecję na długim ramieniu chromosomu 1 pary. Zespół delecji 1q21.1 należy do nowych zespołów mikrodelecyjnych o szerokim spektrum fenotypowym, w obrazie którego występuje m.in. niepełnosprawność intelektualna, małogłowie, wada wrodzona serca oraz zaćma (6). Niepełnosprawność intelektualna, hipotonia oraz małogłowie należą do wspólnych cech klinicznych stwierdzanych zarówno w zespole ATR -X jak i w zespole mikrodelecji 1q21.1. Nie można zatem wykluczyć, że u opisywanego pacjenta niektóre objawy wynikają z obecności submikroskopowej delecji 1q21.1. W przypadkach rodzinnych mikrodelecji 1q21.1, poza zmienną ekspresją objawów, występuje zjawisko niepełnej penetracji wyrażone brakiem jakichkolwiek objawów klinicznych u nosicieli tej aberracji chromosomowej. Możliwe więc, że mikrodelecja 1q21.1 może nie mieć żadnego znaczenia dla fenotypu u brata probanda. Brak objawów klinicznych u niektórych nosicieli prawdopodobnie wynika z działania genów modyfikatorowych.
Wśród cech dysmorfii stwierdzanych u chorych z zespołem ATR-X wymienia się takie, jak zmarszczki nakątne, przesunięcie wewnętrznego kącika oczu na zewnątrz (telecanthus), krótki trójkątny nos z płaską nasadą, hipoplazja środka twarzy z przodopochyleniem nozdrzy oraz makrostomia z namiotowatą wargą górną i wydatną wargą dolną (1). Cechą bardzo charakterystyczną jest duży odstęp pomiędzy górnymi siekaczami oraz wystawanie języka poza linię uzębienia. Małżowiny uszne mogą być dysplastyczne, nisko osadzone i zrotowane ku tyłowi. Wymienione cechy dysmorfii twarzy, stwierdzane u obu pacjentów prezentowanych w pracy, są wspólne dla trzech z czterech wymienionych w tabeli I jednostek chorobowych spowodowanych mutacjami w genie ATR-X. Jest to zatem jeden ze swoistych, lecz nie patognomonicznych, objawów, którego obecność, poza niepełnosprawnością intelektualną, uzasadnia podejrzenie choroby z kręgu ATR-X. Podobne cechy dysmorfii twarzy obserwuje się m.in. w zespole Coffina-Lowry'ego (CLS). Charakterystycznym objawem rożnicującym jest budowa dłoni, ktore w CLS są grube, mięsiste, ze zwężającymi się dystalnie paliczkami. Inne zespoły genetycznie uwarunkowane, ktore należy uwzględnić w diagnostyce rożnicowej ATR-X, wymieniono w tabeli III. O ich wykluczeniu/ rozpoznaniu decyduje często wynik analizy molekularnej mutacji w odpowiednich genach. U około 80% chorych z ATR -X stwierdza się rożnego typu anomalie w zakresie układu moczowo-płciowego, od mikroorchidyzmu i stwierdzanego rownież u obu braci wnętrostwa, po niezrożnicowane narządy płciowe o typie rzekomego obojnactwa męskiego (7). Chorzy chłopcy poźno wchodzą w okres dojrzewania lub nawet nigdy nie osiągają tego etapu rozwoju. Interesującą probę wyjaśnienia podłoża stwierdzanych w ATR-X anomalii układu moczowo-płciowego dostarczają Tang i wsp. (8).
Sugerują oni, iż ATR -X jest jednym z kluczowych białek w procesie determinacji płci, warunkując prawidłowe dojrzewanie komorek Leydiga w jądrach. Produkt genu ATR-X, poprzez modelowanie struktury chromatyny, prawdopodobnie wpływa na ekspresję innych genow kluczowych w embriogenezie. Choć dokładny mechanizm tego zjawiska nie jest znany, mutacje w C-końcowej domenie helikazowej genu ATR-X, ktora jest wspolnym motywem białek SNF/SWI regulujących transkrypcję genow i cykl komorkowy, szczegolnie predysponują do powstawania tego typu wad (9, 10). U chorych z ATR -X obserwuje się stosunkowo łagodne anomalie układu szkieletowego, zwłaszcza w obrębie dystalnych odcinkow kończyn (brachy-, kampto-, klinoi syndaktylie oraz stopy końsko-szpotawe lub płasko-koślawe) oraz kręgosłupa (kifoskoliozy). Prawdopodobnie są to deformacje będące konsekwencją hipotonii w okresie płodowym i/lub niemowlęcym. U obu chorych chłopcow w prezentowanej rodzinie stwierdzono obecność stop końsko-szpotawych.
Wiek kostny u chorych z ATR-X jest opoźniony. Jest to wyrazem uogolnionych zaburzeń wzrastania występujących u ponad połowy chorych (1). Ujawniają się one po urodzeniu lub dopiero w okresie dojrzewania.
Innym charakterystycznym objawem obserwowanym u około 75% chorych z ATR-X jest małogłowie. Spektrum anomalii występujących w ATR -X obejmuje także nieprawidłowości w zakresie układu pokarmowego oraz bardzo rzadko wady serca i nerek. Szczegolnie istotne z punktu widzenia opieki nad chorymi są problemy wynikające prawdopodobnie z nieskoordynowanej motoryki mięśniowki przewodu pokarmowego. Stosunkowo często występuje u chorych refluks żołądkowo-przełykowy, nawracające niedrożności porażenne jelit oraz skręt żołądka i jelit. Martuciello i wsp. w grupie aż 128 chorych z ATR -X stwierdzili refluks żołądkowo-przełykowy u 72%, nadmierne ślinienie u 36%, zaparcia u 30%, zaś krwawienie z gornego odcinka przewodu pokarmowego u 10% chorych (11). Niezwykle cennym efektem ich pracy jest także obserwacja, iż stany niepokoju i nadpobudliwość obserwowane okresowo lub stale u chorych z ATR-X, powodujące trudności w karmieniu, a przez to upośledzenie rozwoju fizycznego, mogą być związane z obecnością zmian zapalnych przełyku, krwawień lub wrzodow trawiennych. Aczkolwiek diagnostyka przewodu pokarmowego w kierunku tego typu zmian nie została u obu braci przeprowadzona, powinna być ona rekomendowana w przypadkach rozpoznania tej choroby.
Charakterystycznym objawem stwierdzanym w badaniach laboratoryjnych w chorobach ze spektrum ATR -X jest obecność wtrętow hemoglobiny H (HbH) w erytrocytach, ktore w badaniu mikroskopowym przypominają piłeczki golfowe (12). Najlepszym testem umożliwiającym identyfikację HbH jest proste badanie z użyciem 1%-owego roztworu błękitu krezylowego. Z reguły, u chorych z ATR-X odsetek nieprawidłowych komorek sięga do 10%, podczas gdy w zespole talasemii a z zespołem mielodysplastycznym (ATMDS) może on wynosić nawet 50% (13). Hemoglobina H jest tetramerem łańcuchow β identycznym do obserwowanego w klasycznej talasemii α. W ATR -X jej obecność determinuje jednak względnie łagodny i nie wymagający leczenia fenotyp niedokrwistości. Podejrzenie choroby z kręgu ATR-X stanowi wskazanie do badania morfologii krwi, ktore nierzadko, lecz nie zawsze, ujawni anemię mikrocytarną i niedobarwliwą, jak w przypadku obu opisywanych chorych (tab. II).
Mechanizm obniżonej ekspresji prawidłowych łańcuchow α-globiny może polegać na epigenetycznej modyfikacji aktywności odpowiednich genow w locus α-globiny (14). Pomimo iż mutacje w ATR-X istotnie wpływają na poziom metylacji niektorych regionow DNA, wydaje się jednak, że nie dotyczy to loci a-globiny, lecz zapewne innych miejsc genowych mających z kolei wpływ na ekspresję białek globinowych. Za aktywność metylacyjną białka ATR-X odpowiada konserwowana międzygatunkowo domena palca cynkowego PHD (z ang. Plant HomeoDomain), zwana także domeną ADD, będąca wspolnym motywem dla genow, w ktorych mutacje wywołują znane zaburzenia neurorozwojowe (m.in. zespoły Sotosa, Rubinsteina-Taybiego), nowotwory (m.in. niektore białaczki szpikowe) oraz wrodzone deficyty odporności (m.in. ciężki złożony niedobor odporności - SCID) (15). Motyw ADD jest odpowiedzialny za interakcje ATR-X z DNA oraz z innymi białkami, w tym prawdopodobnie histonowymi (16). Szacuje się, iż około połowa wszystkich mutacji w ATR-X zlokalizowanych jest w domenie ADD (9). Najczęstszą spośrod nich jest, zidentyfikowana także w opisywanej rodzinie, substytucja 736C>T prowadząca do zamiany argininy w cysteinę w pozycji 246 (R246C).
Mutacja ta, podobnie jak i inne zmiany w domenie ADD, skutkuje znacznym stopniem niepełnosprawności intelektualnej oraz z reguły z występowaniem ciężkich anomalii układu moczowo-płciowego (17). Warto jednak podkreślić, iż wady rozwojowe układu moczowo-płciowego są także efektem fenotypowym mutacji we wspomnianej już helikazowej domenie C-końcowej, odpowiedzialnej za aktywność enzymatyczną białka. Próby określania korelacji genotypowo-fenotypowych w ATR -X obarczone są błędem wynikającym z niedostatecznego rozpoznania choroby w tych przypadkach, gdy obraz kliniczny jest łagodniejszy, a stopień niepełnosprawności intelektualnej umiarkowany bądź lekki.
Identyfikacja patogennej mutacji metodami molekularnymi umożliwiła w prezentowanej rodzinie udzielenie w pełni wiarygodnej porady genetycznej. Ze względu na recesywny sprzężony z chromosomem X tok dziedziczenia, nosicielki zmutowanego genu (podobnie jak matka obu chłopców prezentowanych w pracy) ponoszą wysokie 50%-owe ryzyko wystąpienia choroby u potomstwa płci męskiej. Ryzyko przekazania nieprawidłowego genu ich córkom wynosi także 50%. Pomimo iż u około 1/4 obligatoryjnych nosicielek stwierdza się obecność wtrętów HbH w barwieniu erytrocytów błękitem krezylowym, nie wykazują one objawów choroby ze względu na nielosową wybiórczą inaktywację nieprawidłowego chromosomu X w komórkach.
U części chorych, pomimo zastosowanych metod biologii molekularnej, nie udaje się zidentyfikować patogennej mutacji w genie ATR-X. W przypadkach sporadycznych należy wówczas uwzględnić dane empiryczne, według których około 85% matek chorych synów jest nosicielkami zmutowanego genu (18). Dane te uwzględniają także nosicielstwo mutacji w postaci mozaikowej, tj. ograniczone jedynie do komórek rozrodczych. Przypadki mozaikowości germinalnej u nosicielek mutacji w ATR-X są prawdopodobnie stosunkowo częste i, w sytuacji identyfikacji defektu u chorego(-ych) syna (-ów), mogą stanowić wskazanie do inwazyjnej diagnostyki prenatalnej w kierunku ATR-X [18]. Podsumowanie
Zespół talasemii α z niepełnosprawnością intelektualną (ATR -X) jest rzadko rozpoznawaną chorobą genetycznie uwarunkowaną o charakterystycznym obrazie klinicznym. Należy go podejrzewać, gdy u chorych płci męskiej występują: niepełnosprawność intelektualna, specyficzne cechy dysmorfii twarzy, hipotonia mięśniowa, wady/ /anomalie układów moczowo-płciowego i szkieletowego oraz nierzadko niedokrwistość mikrocytarna niedobarwliwa w badaniu morfologii krwi. Osoby chore z ATR -X wymagają stałej, wielospecjalistycznej opieki. Ze względu na dziedziczny charakter schorzenia zarówno pacjenci, jak i ich rodziny powinni zostać objęci poradnictwem genetycznym w wyspecjalizowanych jednostkach klinicznych najbliższych ich miejscu zamieszkania.

PIŚMIENNICTWO
1. Gibbons R.: Alpha thalassemia - mental retardation, X-linked. Orphanet. J. Rare Diseases, 2006, 1, 15.
2. Berube N.G., Jagla M., Smeenk C., De Repentigny Y., Kothary R., Picketts D.J.: Neurodevelopmental defects resulting from ATR X overexpression in transgenic mice. Hum. Mol. Genet., 2002, 11, 253-261.
3. Gleeson J.G.: Classical lissencephaly and double cortex (subcortical band heterotopia): LIS1 and doublecortin. Curr. Opin. Neurol., 2000, 13, 121-125.
4. Eksioglu Y.Z., Scheffer I.E., Cardenas P., Knoll J., DiMario F., Ramsby G., Berg M., Gibbons R.J., Brueton L., Buckle V.J. i wsp.: The clinical and hematological features of the X-linked a thalassemia/mental retardation syndrome (ATR-X). Am. J. Med. Genet., 1995, 55, 288-299.
5. Lossi A.M., Milan J.M., Villard L., Orellana C., Cardoso C., Prieto F., Fontes M., Martinez F.: Mutation of the XNP/ ATR-X gene in a family with severe mental retardation, spastic paraplegia and skewed pat tern of X inactivation: demonstration that the mutation is involved in the inactivation bias. Am. J. Hum. Genet., 1999, 65, 558-562.
6. Mefford H., Sharp A., Baker C., Itsara A., Jiang Z., Buysse K., Huang S., Maloney V.K., Crolla J.A., Baralle D., Collins A., Mercer C., Norga K., de Ravel T., Devriendt K., Bongers E.M., de Leeuw N., Reardon W., Gimelli S., Bena F., Hennekam R.C., Male A., Gaunt L., Clayton-Smith J., Simonic I., Park S.M., Mehta S.G., Nik-Zainal S., Woods C.G., Firth H.V., Parkin G., Fichera M., Reitano S., Lo Giudice M., Li K.E., Casuga I., Broomer A., Conrad B., Schwerzmann M., Räber L., Gallati S., Striano P., Coppola A., Tolmie J.L., Tobias E.S., Lilley C., Armengol L., Spysschaert Y., Verloo P., De Coene A., Goossens L., Mortier G., Speleman F., van Binsbergen E., Nelen M.R., Hochstenbach R., Poot M., Gallagher L., Gill M., McClellan J., King M.C., Regan R., Skinner C., Stevenson R.E., Antonarakis S.E., Chen C., Estivill X., Menten B., Gimelli G., Gribble S., Schwartz S., Sutcliffe J.S., Walsh .T, Knight S.J., Sebat J., Romano C., Schwartz C.E., Veltman J.A., de Vries B.B., Vermeesch J.R., Barber J.C., Willatt L., Tassabehji M., Eichler E.E.: Recurrent rearrangements of chromosome 1q21.1 and variable pediatric phenotypes. New Engl. J. Med., 2008, 359, 1685-1699.
7. Jezela-Stanek A., Fisher C., Szarras-Czapnik M., Olczak-Kowalczyk D., Gibbons R.J., Słowikowska-Hilczer J., Krajewska-Walasek M.: X-linked alpha thalassaemia/mental retardation syndrome: a case with gonadal dysgenesis, caused by a novel mutations in ATR X gene. Clin. Dysmorph., 2009, 18, 168-171.
8. Tang P., Park D.J., Marshall Graves J.A., Harley V.R.: ATR X and sex differentiation. Trends in Endocrinology and Metabolism 2004, 15, 339-344.
9. Gibbons R.J., Wada T., Fisher C.A., Malik N., Mitson M.J., Steensma D.P., Fryer A., Goudie D.R., Krantz I.D., Traeger- Synodinos J.: Mutations in the chromatin-associated protein ATRX. Hum. Mutation 2008, 29, 796-802.
10. Carlson M., Laurent B.C.: The SNF/SWI family of global transcriptional activators. Curr. Opin. Cell Biol., 1994, 6, 396-402.
11. Martuciello G., Lombardi L., Savasta S., Gibbons R.J.: Gastrointestinal phenotype of ATR-X syndrome. Am. J. Med. Genet., 2006, 140A, 1172-1176.
12. Weatherall J., Higgs D.R., Bunch C., Old J.M., Hunt D.M., Pressley L., Clegg J.B., Bethlenfalvay N.C., Sjolin S., Koler R.D., Magenis E., Francis J.L., Bebbington D.: Hemoglobin H disease and mental retardation - a new syndrome or a remarkable coincidence? N. Engl. J. Med., 1981, 305, 607-612.
13. Steensma D.P., Higgs D.R., Fisher C.A., Gibbons R.J.: Acquired somatic ATR X mutations in myelodysplastic syndrome associated with alpha thalassemia (ATMDS) convey a more severe hematologic phenotype than germline ATRX mutations. Blood, 2004, 103, 2019-2026.
14. Gibbons R.J., McDowell T.L., Raman S., O’Rourke D.M., Garrick D., Ayyub H., Higgs D.R.: Mutations in ATR X, encoding a SWI/SNF-like protein, cause diverse changes in the pattern of DNA methylation. Nat. Genet., 2000, 24, 368-371.
15. Baker L.A., Allis D.C., Wang G.G.: PHD fingers in human diseases: disorders arising from misinterpreting epigenetic marks. Mutation Research 2008, 647, 3-12.
16. Ooi S.K., Qiu C., Bernstein E., Li K., Jia D., Yang Z., Erdjument- Bromage H., Tempst P., Lin S.P., Allis C.D., Cheng X. Bestor T.H.: DNMT3L connects unmethylated lysine 4 of histone H3 to de novo methylation of DNA. Nature 2007, 448, 714-717.
17. Badens C., Lacoste C., Philip N., Martini N., Courrier S., Giuliano F., Verloes A., Munnich A., Leheup B., Burglen L., Odent S., Van Esch H., Levy N.: Mutations in PHD-like domain of the ATR X gene correlate with severe psychomotor impairment and severe urogenital abnormalities in patients with ATRX syndrome. Clin. Genet., 2006, 70, 57-62.
18. Bachoo S., Gibbons R.J.: Germline and gonosomal mosaicism in ATR -X syndrome. Eur. J. Hum. Genet., 1999, 7, 933-936.
19. Wilkie A.O.M., Zeitlin H.C., Lindenbaum R.H. i wsp.: Clinical features and molecular analysis of the alpha thalassemia/ mental retardation syndromes. II . Cases without detectable abnormality of the alpha globin complex. Am. J. Hum. Genet., 1990, 46, 1127-1140.
20. Wilkie A.O.M., Buckle V.J., Harris P.C., Lamb J., Barton N.J., Reeders S.T., Lindenbaum R.H., Nicholls R.D., Barrow M., Bethlenfalvay N.C., Hutz M.H., Tolmie J.L., Weatherall D.J., Higgs D.R.: Clinical features and molecular analysis of the alpha-thalassemia/mental retardation syndromes. I. Cases due to deletions involving chromosome band 16p13.3. Am. J. Hum. Genet., 1990, 46, 1112-1126.
21. Smith R.D., Fineman R.M., Myers G.G.: Short stature, psychomotor retardation, and unusual facial appearance in two brothers. Am. J. Med. Genet., 1980, 7, 5-9.
22. Juberg R.C., Marsidi I.: A new form of X-linked mental retardation with growth retardation, deafness and microgenitalism. Am. J. Hum. Genet., 1980, 32, 714- 722.
23. Chudley A.E., Lowry B.B., Hoar D.I.: Mental retardation, distinct facial changes, short stature, obesity and hypogonadism: a new X-linked mental retardation syndrome. Am. J. Med. Genet., 1988, 31, 741-751.
24. Carpenter N.J., Waziri M., Liston J., Patil S.R.: Studies on X-linked mental retardation: evidence for a gene in the region Xq11-q22. Am. J. Hum. Genet., 1988, 43, A139.
25. Steensma D.P., Gibbons R.J., Higgs D.R.: Acquired a thalassemia in association with myelodysplastic syndrome and other hematologic malignancies. Blood 2005, 105, 443-451.
26. Costa D.B., Fischer C.A., Miller K.B., Pihan G.A., Steensma D.P., Gibbons R.J., Higgs D.R.: A novel mutation in the last exon of ATR X in a patient with a-thalassemia myelodysplastic syndrome. Eur. J. Haematol., 2006, 76, 432-435.

Adres do korespondencji:
Krzysztof Szczałuba
Zakład Genetyki Medycznej
Instytut Matki i Dziecka
ul. Kasprzaka 17a, 01-211 Warszawa
tel./fax: (22) 32-77-361
[email protected]