Biegunka wrodzona

Congenital diarrhoea

Piotr Buda, Joanna Friedman-Gruszczyńska, Janusz Książyk
Klinika Pediatrii i Żywienia
Kierownik: prof. dr hab. n. med. J. Książyk
Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie


Streszczenie
Biegunka wrodzona jest rzadką chorobą przewleką o heterogennej etiologii, która charakteryzuje się: początkiem w pierwszych tygodniach życia, ciężkim odwodnieniem, zaburzeniami elektrolitowymi stanowiącymi zagrożenie życia oraz koniecznością długotrwałego żywienia pozajelitowego. Manifestacja kliniczna czasem może wystąpić z opóźnieniem, biegunka może być o niewielkim nasileniu, co utrudnia ustalenie właściwego rozpoznania. W artykule opisano najważniejsze przyczyny biegunki wrodzonej tj. zaburzenia transportu jelitowego jonów, węglowodanów, tłuszczów, białek oraz wrodzone deficyty enzymatyczne, defekty różnicowania oraz polaryzacji enterocytów, różnicowania endokrynnego, zaburzenia immunologiczne, metaboliczne, genetyczne, wady anatomiczne. Do niedawno odkrytych jednostek chorobowych należą: choroba wtrętowa mikrokosmków, enteropatia kępkowa, jelitowa anedokrynoza, a także inne zespoły jak IPEX, zespół włosowo-wątrobowo-jelitowy. Jednym z podstawowych badań dodatkowych, przy podejrzeniu biegunki wrodzonej, jest badanie ogólne kału, jonogram w kale oraz surowicy, badanie gazometryczne. Często wskazane są badania histopatologiczne jelita (w tym niezbędne jest zastosowanie mikroskopii elektronowej oraz barwienie PAS). W niektórych przypadkach możliwe i wskazane jest przeprowadzenie diagnostyki molekularnej. Postępowanie diagnostyczne polega również na wykluczeniu innych, częstszych przyczyn przewlekłej biegunki okresu niemowlęcego. We wrodzonej biegunce najczęściej nie ma leczenia przyczynowego, życie chorego, zwykle uzależnione jest od długoterminowego żywienia pozajelitowego.

Słowa kluczowe: biegunka, biegunka oporna na leczenie, żywienie pozajelitowe, odwodnienie


Abstract
Congenital diarrhoea of heterogenic etiology is a rare cause of chronic diarrhoea. Characteristic features are: onset in the first weeks of life, life-threatening severe dehydratation and electrolyte disorders leading to a necessity of long-term parenteral nutrition. The clinical onset may be delayed and the degree of diarrhoea may be modest, making the diagnosis difficult. The main causes of congenital diarrhoea such as intestine electrolytes, carbohydrates, lipid and protein transport disorders and congenital enzymatic deficiencies, enterocyte polarization disorders, hormonal, immunological, metabolic, genetic and congenital anatomic disorders are presented in the paper. Some of them, such as: microvillus inclusion disease, tufting enteropathy, intestinal anedocrynosis, IPEX syndrome (immunodysregulation polyendocrinopathy enteropathy X-linked syndrome) have been described recently. One of the basic investigations, when congenital diarrhea is suspected, is general examination of the stool, its electrolyte concentration and serum electrolytes and blood gas analysis. Often, small bowel biopsy with histological examination (with the use of electronic microscopy and PAS staining) is indicated. In some cases molecular examination is possible and indicated. In differential diagnosis other, more frequent causes of chronic diarrhea of infancy, have to be excluded. In most of the cases of congenital diarrhoea there is no casual treatment available – usually long-term parenteral nutrition is necessary.



Key words: diarrhoea, intractable diarrhoea, parenteral nutrition, dehydration

WSTĘP
Biegunka wrodzona to grupa chorób o przewlekłym charakterze i heterogennej etiologii. Biegunka rozpoczynająca się w pierwszych tygodniach życia, prowadzi do ciężkiego odwodnienia, stanowiącego zagrożenie życia. W piśmiennictwie stosowany jest termin intractable diarrhea of infancy (IDI) (1). Brak jest jego dosłownego tłumaczenia na język polski, często stosuje się termin - biegunka oporna na leczenie lub przewlekła biegunka typu niemowlęcego. Rozpoznanie ustala się, gdy spełnione są następujące kryteria: objętość stolca >100 ml/kg/24 godz., początek poniżej drugiego roku życia, konieczność długotrwałego, całkowitego lub częściowego żywienia pozajelitowego, biegunka utrzymuje się mimo wstrzymania podaży doustnej pokarmów i płynów oraz prowadzi do zaburzeń odżywiania (1, 2).
Niektórzy pacjenci z postępującą niewydolnością jelit, powikłaniami żywienia pozajelitowego wymagają resekcji jelita i/lub przeszczepu wątroby. Podejmuje się również próby transplantacji jelit (1). Szczegółowa diagnostyka rzadkich zespołów biegunki wrodzonej powinna zostać przeprowadzona po wykluczeniu częstszych przyczyn biegunki przewlekłej okresu niemowlęcego. Istnieje wiele przyczyn wrodzonej biegunki (tab. I), obejmują one defekty: wchłaniania, endokrynne, immunologiczne, metaboliczne, genetyczne (2, 3, 4). Poniżej przedstawiono najważniejsze jednostki chorobowe.

WRODZONE DEFEKTY TRANSPORTU, DEFEKTY ENZYMATYCZNE.
ZABURZENIA TRANSPORTU JONÓW

Wrodzona biegunka chlorowa
W 1945 r. dwóch amerykańskich pediatrów Gamble i Darrow opisali po raz pierwszy wrodzoną zasadowicę z biegunką. Kolejne doniesienia oraz badania patomechanizmu tego schorzenia przyczyniły się do przyjęcia nazwy wrodzonej biegunki chlorowej (CCD - congenital chloride diarrhea) (5). Choroba ta - dziedziczona autosomalnie recesywnie, jest wynikiem mutacji genu SL-C26A3 w obrębie chromosomu 7q31 (4, 6). Koduje on Na-niezależne białko nośnikowe jonów Cl i HCO3 (błonowy wymieniacz anionowy). Ekspresja genu dotyczy powierzchni szczytowej rąbka szczoteczkowego dystalnej części jelita cienkiego oraz błony śluzowej jelita grubego. Dysfunkcja transportu jonów powoduje obfitą, wodnistą biegunkę, o wysokiej (powyżej 90 mmol/l) zawartości jonów Cl (badanie diagnostyczne w 4 dniu po urodzeniu), prowadząc do utraty NaCl, odwodnienia, zasadowicy hipochloremicznej, hipokaliemicznej.
Opisano ponad 250 przypadków CCD, z czego ponad połowa, dotyczy Finlandii (częstość występowania szacuje się 1:20 000 urodzeń) (9). Pierwsze objawy choroby często są obecne w okresie prenatalnym in utero - w badaniu ultrasonograficznym stwierdza się wówczas wielowodzie, nadmiernie rozdęte pętle jelitowe płodu, wypełnione płynem i duży brzuch. Większość dzieci z powodu wielowodzia rodzi się przedwcześnie. W okresie noworodkowym nie obserwuje się wydalania smółki, a wodniste stolce mylnie mogą być interpretowane jako mocz. W pierwszych dniach po urodzeniu dochodzi do ciężkiej wodnistej biegunki sekrecyjnej, zasadowicy metabolicznej, hypochloremii, hypokaliemii oraz hyponatremii.
Odchylenia jonowe w surowicy krwi stanowią ważną wskazówkę diagnostyczną, ale do 6 miesiąca życia mogą nie stanowić stałego objawu (5). Podejrzewanie CCD opiera się przede wszystkim na badaniu stolca, w którym stężenie chloru przekracza stężenie kationów (sodu i potasu). Uzupełnieniem diagnostyki są badania genetyczne. Poza przewodem pokarmowym, defekt może dotyczyć gruczołów potowych i pęcherzyków nasiennych (konieczne jest wówczas różnicowanie z mukowiscydozą) (7). W piśmiennictwie opisywano współwystępowanie CCD z celiakią (8). Utrzymująca się zasadowica metaboliczna, hipokaliemia i hiperaldosteronizm mogą być przyczyną odległych powikłań nefrologicznych tj. nefrokalcynoza bez hiperkalciurii i kamica nerek. Opisywane są przypadki niewydolności nerek u pacjentów z CCD. Manifestacja kliniczna czasem występuje z opóźnieniem, nasilenie biegunki jest niewielkie, a dominującym objawem jest postępujący niedobór masy ciała i wysokości. Te niespecyficzne objawy mogą być głównym powodem opóźnienia właściwego rozpoznania. Leczenie polega na stałej suplementacji NaCl i KCl, co pozwala na normalizację parametrów jonowo-gazometrycznych krwi, zapobiega rozwojowi zmian w nerkach oraz umożliwia prawidłowy rozwój somatyczny dziecka. Istotne jest stosowanie preparatów zawierających chlor, co pozwala nie tylko na częściowe wyrównanie chloremii, ale także zmniejszenie nasilenia alkalozy metabolicznej lub jej całkowite ustąpienie (9).
Stosuje się również inhibitory pompy protonowej celem uniknięcia nadmiernej sekrecji kwasów żołądkowych. Próby stosowania maślanu w leczeniu CCD są obiecujące, konieczne są jednak dalsze badania (10).

Wrodzona biegunka sodowa
Wrodzona biegunka sodowa (CSD) jest niezwykle rzadką chorobą jelita cienkiego, wynikającą z defektu w wymianie jonów sodowych i wodorowych w jelicie czczym. Choroba dziedziczona jest autosomalnie recesywnie, dokładny patomechanizm nie został poznany. Do tej pory opisanych zostało kilkunastu pacjentów na świecie (9). W wyniku defektu wymiany jonów sodowych i wodorowych w jelicie cienkim (wymiennik NHE-3- Anti-Na/H Exchanger-3) dochodzi do ciężkiej, wodnistej biegunki sekrecyjnej zagrażającej życiu. Podobnie jak we wrodzonej biegunce chlorowej, pierwsze objawy występują in utero – są nimi wielowodzie i poszerzone jelita płodu, biegunka rozpoczyna się tuż po urodzeniu. Stolec zawiera znaczne ilości jonów sodowych i wodorowęglanów. W badaniach laboratoryjnych w klasycznej postaci stwierdza się również hiponatremię, kwasicę metaboliczną, niskie lub prawidłowe wydalanie jonów sodu z moczem.
Opisano również tzw. zespół biegunki sodowej, w którym poza wodnistą biegunką stwierdza się atrezję odbytu lub nozdrzy tylnych, erozję rogówki, niedorozwój kończyn, gotyckie podniebienie, zdwojenie nerek (11). Przyczyną rozwoju tej postaci, mogą być mutacje genu SPINT2, kodującego inhibitor proteazy serynowej typu Kunitz - defekt ten powoduje nadmierną aktywność tego enzymu w zmienionych tkankach (4). W badaniach histopatologicznych przeprowadzanych u pacjentów z biegunką, u których dochodzi do defektu wymiany jonów zwykle nie stwierdza się patologii, w CSD obecna jest częściowa atrofia kosmków z obniżonym stosunkiem liczby kosmków do krypt jelitowych (w przebiegu choroby lub wtórnie do ograniczonego żywienia drogą przewodu pokarmowego). Leczenie przyczynowe nie jest znane, stosuje się płynoterapię doustną lub dożylną (4, 9).

Acrodermatitis enteropathica
Acrodermatitis enteropathica (ADE) jest zaburzeniem związanym z niedoborem cynku. Charakteryzuje się przewlekłą biegunką, zmianami skórnymi zlokalizowanymi w okolicach dystalnych i wokół otworów naturalnych. Zmianom skórnym mogą towarzyszyć łysienie, częstsze infekcje, opóźnienie wzrastania. Wyróżnia się postać genetycznie uwarunkowaną - dziedziczoną autosomalnie recesywnie, w której dochodzi do mutacji genu (SLC39A4) kodującego białko ZIP4 (Zrt- and Irt-like protein) odpowiedzialne za wchłanianie cynku, oraz postać nabytą – spowodowaną nieprawidłowym wchłanianiem jelitowym cynku lub jego niedostateczną podażą (4, 9). Postać wtórna występuje w przebiegu zespołów złego wchłaniania, alkoholizmu, zakażenia wirusem HIV, nowotworów, przewlekłej niewydolności nerek, ciąży. Może również wystąpić w mukowiscydozie, u niemowląt karmionych zbyt długo wyłącznie piersią, w jadłowstręcie psychicznym, chorobie Crohna (9, 12).
Jatrogenna postać choroby może się pojawić wtedy, gdy pacjenci ze zwiększonym zapotrzebowaniem otrzymują nieodpowiednią podaż cynku (12). Tego rodzaju niedobór opisywano u pacjentów z kwasicą metylomalonową i propionową, z niedoborem transkarbamylazy ornitynowej, u niemowląt otrzymujących diety specjalne oraz u dzieci dializowanych lub otrzymujących żywienie pozajelitowe z niedostateczną suplementacją cynku. W postaci wrodzonej, objawy zwykle występują już w pierwszych miesiącach życia. Rozpoznanie ustala się na podstawie obrazu klinicznego oraz obniżonego stężenia cynku i fosfatazy alkalicznej (enzym cynko-zależny) w surowicy. W bioptacie jelita cienkiego stwierdza się wtręty fibrylarne w komórkach Panetha. Leczenie choroby podstawowej oraz suplementacja cynku powodują szybkie ustępowanie zmian. Suplementacja cynku musi być utrzymana przez całe życie przy regularnej kontroli jego stężeń w surowicy krwi. Opisywane są przypadki, w których mimo prawidłowego stężenia cynku, na podstawie całości obrazu klinicznego i badania histopatologicznego rozpoznano acrodermatitis enteropathica. Ustąpienie objawów uzyskano po dodatkowym zastosowaniu cynku (9).

ZABURZENIA METABOLIZMU WĘGLOWODANÓW
Wrodzone zaburzenie wchłaniania glukozy, galaktozy
Glukoza i galaktoza ulegają wchłanianiu w procesie Na-zależnym. Cukry te są przenoszone przez to samo białko transportujące (the sodium-glucose cotransporter 1 - SGLT 1) i wzajemnie konkurują o wiązanie z nim w procesie wchłaniania. Transporter SGLT 1 jest sprzężony z pompą sodowo-potasową umożliwiającą transport glukozy i galaktozy w kierunku przeciwnym do gradientu stężeń. Opisano ponad 30 różnych mutacji genu białka transportującego SGLT1, będących przyczyną rzadkich, dziedziczonych autosomalnie recesywnie zaburzeń wchłaniania glukozy i galaktozy (4, 13, 14). Defekt w systemie transportującym manifestuje się biegunką osmotyczną, prowadzącą często do kwasicy i odwodnienia ciężkiego stopnia. Dodatkowym, charakterystycznym objawem jest przejściowy lub stały cukromocz przy prawidłowej glikemii w surowicy krwi oraz typowe cechy biegunki osmotycznej w badaniu stolca. Diagnostyka obejmuje również nieinwazyjne testy oddechowe, biopsję jelita (prawidłowa budowa jelit, prawidłowa aktywność disacharydaz), badania genetyczne. W leczeniu stosuje się rygorystyczne ograniczenie produktów zawierających glukozę oraz galaktozę (13).

Wrodzony niedobór disacharydaz:
laktazy, sacharazy-izomaltazy
Disacharydazy, takie jak maltaza, sacharazo-izomaltaza (jest to enzym dwufunkcyjny, katalizujący hydrolizę sacharozy i izomaltozy), laktaza i trehalaza, występują w rąbku szczoteczkowym nabłonka jelitowego, gdzie następuje wchłanianie powstałych dzięki nim monosacharydów i innych składników pokarmowych. U dzieci częściej występuje wtórne obniżenie aktywności disacharydaz, wskutek nabytego uszkodzenia nabłonka jelitowego, w przebiegu infekcji jelitowych lub celiakii (15). Opisywane są również wrodzone deficyty (CSID - congenital sucraseisomaltase deficiency) (16). Dochodzi do niecałkowitej hydrolizy cukrów, które kumulują się w świetle jelita oraz wywierają działania osmotyczne proporcjonalne do ich stężenia. Efektem jest przechodzenie płynów do światła jelita. Niestrawione węglowodany stanowią również pożywkę dla bakterii, powstałe wskutek fermentacji krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe zwiększają obciążenie osmotyczne i nasilają przenikanie płynów do światła jelita (13, 15, 16). Wrodzony deficyt laktazy został stwierdzony w kilku przypadkach (u dorosłych opisuje się tzw. późną postać hipolaktazji - chorobę dziedziczoną autosomalnie recesywnie) (17). Często stwierdzana u dzieci nietolerancja laktozy ma charakter przejściowy - nabyty lub wynikający z niedojrzałości enterocytów. Wrodzony deficyt sacharazy-izomaltazy jest schorzeniem o dziedziczeniu autosomalnym recesywnym, występuje z częstością 0,2% (populacja Północno-Amerykańska) (16). W większości przypadków przebieg kliniczny jest bezobjawowy, u części pacjentów - po spożyciu pokarmów zawierających skrobię - występują bóle brzucha, wzdęcia oraz wodnista biegunka. W diagnostyce aktywności enzymów uczestniczących w metabolizmie węglowodanów stosuje się testy inwazyjne (testy aktywności enzymów dwunastniczych wykonywane są w świeżo pobranych bioptatach) lub nieinwazyjne - wodorowe testy oddechowe.
Pomocne jest również badanie ogólne stolca (w biegunce osmotycznej: pH stolca <5,5, obecne substancje redukujące, pułapka osmotyczna >140 mOsm/l).
Leczenie polega na wykluczeniu z diety nietolerowanego dwucukru. Stosuje się również produkty zawierające enzymy (np. w CSID – preparat sakrozydazy) (18).

ZABURZENIA ABSORPCJI BIAŁEK I AMINOKWASÓW
Wrodzony niedobór enterokinazy i lizynuryczna nietolerancja białka
Enterokinaza jest enzymem proteolitycznym, wytwarzanym przez gruczoły błony śluzowej jelita cienkiego aktywującym trypsynogen i przekształcającym go w aktywną formę - trypsynę. Wrodzony brak tego enzymu skutkuje brakiem aktywności proteolitycznej trzustki.
Dochodzi do zaburzeń wchłaniania białek i następowej hipoalbuminemii. Choroba manifestuje się najczęściej biegunką od urodzenia, brakiem przyrostu masy ciała, obrzękami. W leczeniu stosuje się substytucję enzymatyczną, zwykle wystarczające są mniejsze dawki niż stosowane przy niewydolności trzustkowej (9, 14).
W lizynurycznej nietolerancji białka (Lysinuric protein intolerance - LPI), chorobie dziedziczonej autosomalnie recesywnie, wskutek mutacji (gen SLC7A7) dochodzi do defektu białka transportującego aminokwasy, zlokalizowanego m.in. w błonie podstawnobocznej enterocytów. Dominują objawy takie jak: biegunka, wymioty, bóle brzucha, hepatosplenomegalia, nieprawidłowy przyrost masy ciała i wysokości. Charakterystyczne są znaczne zmiany stanu psychicznego wynikające z hiperamonemii po wprowadzeniu diety wysokobiałkowej (19).
Stwierdza się również zaburzenia immunologiczne, pacjenci z LPI posiadają predyspozycje do rozwoju zespołu hemofagocytarnego (20). Diagnostyka obejmuje badania aminokwasów w surowicy i moczu. Stosuje się leczenie dietetyczne i preparaty cytruliny (13).

ZABURZENIA ABSORPCJI TŁUSZCZÓW, KWASÓW ŻÓŁCIOWYCH
Abetalipoproteinemia
Abetalipoproteinemia (zespół Bassena-Kornzweiga) jest zaburzeniem metabolicznym, dziedziczonym autosomalnie recesywnie, spowodowanym mutacją genu kodującego białko mikrosomalne związane z transportem triglicerydów (The microsomal triglyceride transfer protein - MTT P) na apoliproteinę B w siateczce retikulum endoplazmatycznego. Wynikiem tej mutacji jest niedobór apolipoproteiny B, obniżone stężenie cholesterolu i trójglicerydów oraz całkowity brak chylomikronów, LDL (low-density lipoprotein) i VLDL (very low-density lipoprotein) w osoczu. Do objawów klinicznych należy przewlekła biegunka tłuszczowa, zespół złego wchłaniania w okresie niemowlęcym, w późniejszym okresie dołączają się takie objawy jak: polineuropatia, niedobór witaminy A, D i E, anemia, akantocytoza, stłuszczenie wątroby, zwyrodnienie barwnikowe siatkówki. Brak jest leczenia swoistego. Stosuje się dietę niskotłuszczową oraz suplementację witaminową (9, 13, 14).

Wrodzony brak sulfatazy siarczanu heparanu enterocytów
Wrodzony brak sulfatazy siarczanu heparanu enterocytów jest bardzo rzadkim zaburzeniem, które charakteryzuje się enteropatią wysiękową z biegunką sekrecyjną, zaburzeniami wchłaniania w pierwszych dniach po urodzeniu, przy braku nieprawidłowości w badaniu histopatologicznym bioptatów jelita (21). Siarczan heparanu jest glikozaminoglikanem (GAG) pełniącym wiele funkcji w jelicie m.in. w transporcie elektrolitów, biorącym udział w dystrybucji kationów i anionów. W opisywanym deficycie enzymatycznym, w błonie podstawnej enterocytów nie gromadzą się siarczany GAG, co prowadzi do jelitowej ucieczki białka z przewodu pokarmowego. Deficyt ten może występować również w przebiegu wrodzonego zaburzenia glikozylacji typu I (zespół Jaekena) (9, 21).

Wrodzone zaburzenie wchłaniania kwasów żółciowych
Pierwotne zaburzenia wchłaniania kwasów żółciowych spowodowane są mutacją genu kodującego Na-zależne białko nośnikowe kwasów żółciowych. Od okresu wczesnego dzieciństwa występuje nasilona biegunka (również tłuszczowa), zahamowanie procesu wzrastania. U chorych stwierdza się również obniżone stężenie cholesterolu w surowicy krwi (9).

WADY ANATOMICZNE JELIT
Przewlekła biegunka może być również objawem wad anatomicznych przewodu pokarmowego. Dzieci z przewlekłymi zaburzeniami drożności jelita cienkiego, z zastojem na skutek wrodzonego lub nabytego zwężenia jelita, mogą mieć biegunkę w wyniku zaburzeń wchłaniania oraz stanu zapalnego w zmienionym segmencie jelita. Przykładem może być niedokonany zwrot jelit, w którym powodem biegunki są: przewlekła niedrożność jelitowych naczyń chłonnych i żylnych, do których dochodzi na skutek nawracającego skrętu jelita, wrodzone skrócenie jelita cienkiego i współistniejąca wada wewnętrznego unerwienia jelit oraz ich motoryki (22).
W przebiegu wrodzonej limfangiektazji jelitowej (choroba Waldmanna) stwierdza się zniekształcone kosmki z poszerzonymi naczyniami limfatycznymi, co prowadzi do jelitowej ucieczki białka, mogącej m.in. manifestować się przewlekłą biegunką (23). Wtórne enteropatie wysiękowe (np. w przebiegu lub po infekcjach wrodzonych) również często przebiegają z biegunką. Pozostałe wady anatomiczne, w przebiegu, których może występować wrodzona biegunka przedstawione zostały w tabeli I. Należy przy tym podkreślić, że rozpoznanie przewlekłej biegunki spowodowanej przyczyną anatomiczną opiera się przede wszystkim na badaniach obrazowych (14, 24).

DEFEKTY RÓŻNICOWANIA I POLARYZACJI ENTEROCYTÓW
Choroba wtrętowa mikrokosmków (wrodzony zanik mikrokosmków)
Choroba wtrętowa mikrokosmków (wrodzony zanik mikrokosmków) (microvillus inclusion disease - MVID, microvillous atrophy - MVA) jest wrodzonym zaburzeniem struktury epitelialnych komórek jelita, charakteryzującym się obfitą wrodzoną wodnistą biegunką. Choroba została po raz pierwszy opisana w 1978 r. Rozpoznanie ustala się na podstawie charakterystycznych cech w badaniu histopatologicznym, w którym przy użyciu mikroskopu świetlnego stwierdza się brak prawidłowego rąbka szczoteczkowego, w mikroskopie elektronowym widoczna jest obecność wtrętów mikrokosmkowych w enterocytach (25, 26, 27). Patomechanizm nie jest w pełni poznany. Uważa się, że autofagocytoza błon szczytowych enterocytów wskazuje na zaburzenie migracji i złuszczanie komórek nabłonka jelitowego. U pacjentów z MVID opisywane są mutacje genu kodującego miozynę 5B (4, 27). MVID jest niezwykle rzadkim wrodzonym zaburzeniem. Do chwili obecnej brakuje danych dotyczących częstości występowania. Opisano kilkaset dzieci z tym schorzeniem w Europie (26). Stwierdzono występowanie choroby u rodzeństwa oraz potomstwa małżeństw spokrewnionych, a także w grupach osób mających wspólnych przodków (Indianie Navaho). Może to wskazywać na autosomalnie recesywne dziedziczenie tej choroby (26). Biegunka pojawia się zwykle w pierwszych dniach życia (postać wczesna) lub w 2-3 miesiącu życia (postać późna). Objętość stolców waha się między 150-300 ml/kg m.c./24 godz., zawartość sodu jest w nich wysoka, ok. 100-130 mmmol/l. W ciągu doby noworodki mogą stracić ok. 30% masy ciała, dochodzi do głębokiej kwasicy metabolicznej, ciężkiego odwodnienia zagrażającego życiu, niedotlenienia w wyniku hipowolemii. W badaniu fizykalnym zwraca uwagę znaczne wzdęcie brzucha, wynikające z poszerzonych pętli jelitowych wypełnionych płynem. Nie stwierdza się współistniejących patologii. U małej grupy pacjentów obecny jest nasilony świąd związany z podwyższonym stężeniem kwasów żółciowych w surowicy krwi (25, 26).
Złotym standardem diagnostycznym jest badanie histopatologiczne bioptatów jelita cienkiego, z użyciem mikroskopu świetlnego oraz elektronowego. Charakterystyczne cechy: 1) częściowy lub całkowity zanik mikrokosmków na dojrzałych enterocytach, z nagromadzeniem ziarnistości wydzielniczych w niedojrzałych enterocytach; 2) wtręty cytoplazmatyczne zawierające szczątkowe lub w pełni zróżnicowane mikrokosmki na dojrzałych enterocytach. W mikroskopii świetlnej stwierdza się ziarnistości PAS- -dodatnie na szczytach niedojrzałych enterocytów oraz linie PAS-dodatnie i CD-10-dodatnie wewnątrzkomórkowo, odpowiadające wyżej opisanym wtrętom cytoplazmatycznym (28, 29). Enterocyty, krypty jelitowe, poza podwyższoną liczbą ziarnistości wydzielniczych wykazują prawidłową budowę. Rozpoznanie w mikroskopie świetlnym MVID jest trudne, badanie powinno zostać przeprowadzone przez wykwalifikowanych histopatologów, konieczne jest potwierdzenie rozpoznania przy użyciu mikroskopu elektronowego. Skuteczna terapia nie jest znana. Niemowlęta muszą pozostawać na całkowitym żywieniu pozajelitowym. Biegunka mimo to nie ustępuje i prowadzi do zgonu, zwykle przed 3 rokiem życia. Dzieci z późną postacią MVID są zwykle opóźnione psychoruchowo, dochodzi do późnych powikłań, jak niewydolność nerek z nefrokalcynozą oraz niewydolność wątroby i cholestaza.
Długotrwałe żywienie pozajelitowe prowadzi często do posocznicy. U niektórych dzieci, z wiekiem rozwijają się adaptacyjne mechanizmy autonomiczne jelit pozwalające na redukcję żywienia pozajelitowego. W leczeniu podejmuje się próby przeszczepiania jelita cienkiego (1, 25, 26, 27).

ENTEROPATIA KĘPKOWA
Enteropatia kępkowa, zwana inaczej kępkową dysplazją nabłonka jelitowego, wrodzoną enteropatią (Tufting enteropathy, Intestinal epithelial dysplasia - IED) jest wrodzonym zaburzeniem rozwoju lub różnicowania się enterocytów. Objawia się wodnistą biegunką w pierwszych tygodniach po urodzeniu, prowadzącą czasem do niewydolności jelit. Brakuje danych epidemiologicznych, aktualnie częstość występowania szacuje się na około 1/50 000-100 000 żywych urodzeń w Europie Zachodniej (30). Choroba została opisana po raz pierwszy w 1994 r (31). Największa grupa pacjentów znajduje się pod opieką specjalistów z paryskiego Necker-Enfants Malades Hospital w Paryżu (25, 30). Pokrewieństwo rodziców sugeruje autosomalny recesywny charakter dziedziczenia. Na podstawie modelu mysiego uważa się, że znaczenie w rozwoju IED może mieć mutacja czynnika transkrypcyjnego Elf3 (early flowering 3) (4, 32). Ostatnio opisane zostały mutacje genu EpCAM (epithelial cell adhesion molecule) (4). Poza zmianami ultrastruktury jelit, u niektórych dzieci stwierdza się też cechy dysmorfii, zarośnięcie nozdrzy, atrezję przełyku, odbytu, niespecyficzne punkcikowe zapalenie rogówki (33). Biopsja jelita wykazuje różnego stopnia zanik kosmków, bez lub z niewielkim naciekiem zapalnym w obrębie lamina propria, stwierdza się charakterystyczne ogniska nabłonkowych „kępek”, „igieł” - grupy enterocytów w kształcie kropli łez i skrócenie mikrokosmków bez wtrętów. Zmiany te mogą dotyczyć 70% kosmków jelitowych lub błony śluzowej jelita grubego (30, 31).
Opisywano również nieprawidłowe depozyty siarczanu heparanu glikozaminoglikanów, podwyższoną ekspresję desmogleiny, zmiany ultrastrukturalne desmosomów, nieprawidłową dystrybucję molekuły adhezyjnej - alfa- 2beta1 integryny. W odróżnieniu od choroby wtrętowej mikrokosmków, brak jest ziarnistości PAS-dodatnich we wtrętach. Opisywane jest współwystępowanie enteropatii z zespołem Dubovitza, atrezją nozdrzy tylnych, zapaleniem rogówki (33). U niektórych niemowląt przebieg choroby jest łagodniejszy, ale u większości pacjentów zaburzenia wchłaniania są tak duże, że pozostają oni zależni od częściowego lub całkowitego żywienia pozajelitowego. Skuteczne leczenie jest nieznane. Podejmuje się próby przeszczepiania jelita cienkiego (25, 30).

ZESPÓŁ WŁOSOWO-WĄTROBOWO-JELITOWY
Zespół włosowo-wątrobowo-jelitowy (tricho-hepato- enteric syndrome, THE, syndromic diarrhea, SD, phenotypic diarrhea, PD) jest rzadkim zespołem wad wrodzonych, opisanym po raz pierwszy w 1982r. Charakteryzuje się wrodzoną enteropatią, cechami dysmorficznymi twarzy, nieprawidłową budową włosów i dysfunkcją wątroby. Szacuje się, że w Zachodniej Europie THE występuje z częstością 1:300 000-1:400 000 żywych urodzeń (34). Prawdopodobnie częstość choroby jest niedoszacowana w związku z rzadkim rozpoznawaniem tej nowo opisanej jednostki chorobowej.
Etiologia schorzenia nie jest poznana, prawdopodobnie choroba dziedziczona jest autosomalnie recesywnie, jednak nie zidentyfikowano patogennej mutacji. Nie stwierdza się specyficznych patologii w badaniu histopatologicznym bioptatów jelita, w niektórych przypadkach stwierdza się atrofię kosmków jelitowych (25, 34). Zespół można podejrzewać u pacjenta, u którego występują trzy z następujących objawów: wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrostu, ciężka, trudna do opanowania biegunka o wczesnym początku, typowa dysmorfia twarzy (wydatne czoło i policzki, szerokigrzbiet nosa i hiperteloryzm oczny) (35). Większość dzieci rozwija się nieprawidłowo i wykazuje opóźnienie rozwoju psychomotorycznego. U około 50% pacjentów występuje niewydolność wątroby. Charakterystyczna jest również nieprawidłowa budowa włosów, które są wełniste, jasne, łatwo wypadają. W badaniu mikroskopowym stwierdza się włosy skręcone (pili torti), anizotrychozę, poikilotrychozę, trichorrhexis nodosa, rozszczepienie podłużne łodygi włosa i trichotiodystrofię.
Opisywane są nieprawidłowości składu aminokwasowego włosów, w tym niskie stężenie cystyny u pacjentów z trichotiodystrofią (35). Biegunka w przebiegu zespołu THE zwykle rozpoczyna się w pierwszym miesiącu życia, prowadzi do ciężkiego niedożywienia, wymagającego długotrwałego żywienia pozajelitowego. Rokowanie jest poważne, jednak aktualnie większość pacjentów żyje, około połowa nie wymaga żywienia pozajelitowego (fenotyp łagodny). Dominującym objawem są zaburzenia wzrastania. Podejmowano próby leczenia pacjentów hormonem wzrostu (34).
Ryzyko powikłań jest większe przy współistniejącej niewydolności wątroby (nasilającej się po stosowaniu żywienia pozajelitowego) (25, 34).

ZABURZENIA IMMUNOLOGICZNE
Wrodzona biegunka należy często do obrazu klinicznego wielu pierwotnych zespołów niedoboru odporności. Może być dominującym objawem w okresie noworodkowym i niemowlęcym. Wskazane są wówczas szczegółowe badania immunologiczne: oznaczenie immunoglobulin (stężenie całkowite i w poszczególnych podklasach), swoistych przeciwciał przeciwko drobnoustrojom, subpopulacji limfocytów, testy czynności limfocytów, neutrofilów, składników dopełniacza. Najważniejsze niedobory odporności, którym towarzyszy przewlekła biegunka, zebrano w tabeli I.

ENTEROPATIA AUTOIMMUNOLOGICZNA
Enteropatia autoimmunologiczna (Autoimmune Enteropathy - AIE) jest rzadkim, zagrażającym życiu rodzajem biegunki wrodzonej, której początek ma miejsce w 1 roku życia. Wśród zmian w wycinkach z jelita cienkiego stwierdza się całkowity zanik kosmków oraz nacieki zapalne w nabłonku, w tym z granulocytów kwasochłonnych (36).
Chorobę tę różnicuje się z celiakią, którą wyklucza się na podstawie braku odpowiedzi na eliminację glutenu z diety i z wrodzonym zanikiem kosmków, które wyklucza się na podstawie braku wtrętów mikrokosmkowych w enterocytach. Wskazane jest również oznaczenie przeciwciał, między innymi przeciwko enterocytom (obecne u 50% chorych) (36, 37). Enteropatii towarzyszą często choroby o podłożu autoimmunizacyjnym niedotyczące przewodu pokarmowego, tj: cukrzyca typu I, niedoczynność tarczycy, autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna, błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek, autoimmunologiczne zapalenie wątroby (37).
Obecnie wyróżnia się trzy postaci AIE: typ 1 - znany jest pod nazwą IPEX (immunodysregulation polyendocrinopathy enteropathy X-linked syndrome), w typie 2 - brak jest manifestacji pozajelitowych, typ 3 - stwierdza się u dziewczynek (36). IPEX - zespół immunodysregulacji, poliendokrynopatii, enteropatii sprzężony z chromosomem X - wywołany jest mutacją w genie FOXP3, który koduje transkrypcję białka krytycznego (scurfin) dla funkcji naturalnych regulatorowych limfocytów T. Choroba ujawnia się już w pierwszych miesiącach życia ciężką biegunką, z jelitową ucieczką białka, niedożywieniem oraz w większości przypadków insulinozależną cukrzycą, Często towarzyszy im atopowe zapalenie skóry, małopłytkowość, niedokrwistość hemolityczna, zapalenie tarczycy, nefropatia, limfadenopatia. Około 50% chorych ma nawracające zakażenia górnych dróg oddechowych i przewodu pokarmowego, a także ciężkie uogólnione zakażenia (19). Diagnostyka obejmuje badania endoskopowe, histopatologiczne (kombinacja atrofii kosmków i nacieków zapalnych z limfocytów T). W badaniach laboratoryjnych zwracają uwagę podwyższone stężenie IgE, eozynofilia, podwyższone stężenie alfa-1-antytrypsyny, przeciwciała przeciwko enterocytom i kolonocytom, hipoalbuminemia, podwyższona aktywność aminotransferaz (37).
W leczeniu stosuje się prednison, azatioprynę, cyklofosfamid, takrolimus, przeszczepy szpiku oraz długotrwałe żywienie pozajelitowe (36).

ANEDOKRYNOZA JELITOWA
Defekt różnicowania endokrynnego (anedokrynoza jelitowa) jest bardzo rzadkim zaburzeniem, dziedziczonym autosomalnie recesywnie, objawiającym się zaburzeniami wchłaniania, biegunką osmotyczną w pierwszych miesiącach życia. Przyczyną jest brak komórek neuroendokrynnych i utrata funkcji neurogeniny- 3 (białko nośnikowe odgrywające rolę w różnicowaniu komórek endokrynnych) (4, 36, 38). Defekt dotyczy jelit oraz trzustki. W okresie pomiędzy 4 a 10 r.ż. rozwija się cukrzyca (bez przeciwciał przeciwwyspowych).
W badaniu histopatologicznym bioptatów jelita, stwierdza się dysgenezę komórek endokrynnych, obecność w nich chromograniny A, przy prawidłowej budowie kosmków i krypt jelitowych. W przebiegu jelitowej anedokrynozy pacjenci wymagają żywienia pozajelitowego (38).

GUZY WYDZIELAJĄCE WAZOAKTYWNY PEPTYD JELITOWY
Wazoaktywny peptyd jelitowy, hormon wydzielany przez niektóre guzy neuroendokrynne powoduje zespół charakteryzujący się przewlekłą, obfitą, wodnistą biegunką, hipokaliemią i zasadowicą (WDHA, watery diarrhea, hypokalemia, alkalosis). W wieku rozwojowym występuje najczęściej między 1 i 3 rokiem życia. Rozpoznanie ustala się oznaczając stężenie VIP w surowicy, które jest niezwykle duże (np. 3200 pmmol/l; norma: <270 pmmol/l) lub na podstawie badań obrazowych, które wykazują obecność nowotworu (zwykle guz w nadnerczu, wzdłuż przebiegu zwojów współczulnych w jamie brzusznej lub klatce piersiowej) (14, 24). Biegunka ustępuje i stężenie VIP w surowicy zmniejsza się do wartości referencyjnych kilka dni po resekcji guza. U dzieci chorobę wywołuje najczęściej nerwiak zwojowy (ganglioneuroma) lub zwojak złośliwy (ganglioneuroblastoma) (14). Zespół WDHA opisano również w nerwiaku zarodkowym współczulnym (neuroblastoma) (39). Guz zazwyczaj znajduje się w nadnerczu lub przestrzeni zaotrzewnowej, a sporadycznie w śródpiersiu lub w obrębie szyi. W diagnostyce podstawowe znaczenie mają badania obrazowe i hormonalne. Ostateczne rozpoznanie ustala się na podstawie badań histopatologicznych guza. Rzadsze guzy wydzielające VIP można podejrzewać przy współwystępowaniu objawów skórnych lub obecności w wywiadzie rodzinnym zespołu towarzyszącego tego typu nowotworom (np. nerwiakowłókniowatości typu 1, zespołowi mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 1, guza z komórek tucznych) (14, 24). Biegunka oporna na leczenie u osób zakażonych wirusem HIV prawdopodobnie ma związek z nadmiernym wydzielaniem VIP (24). W tych przypadkach opisywano poprawę po leczeniu oktreotydem (24).

WRODZONE ZABURZENIA GLIKOZYLACJI
Wrodzone zaburzenia glikozylacji są rzadką, ale wciąż rozszerzającą się grupą zaburzeń o bardzo zróżnicowanym obrazie klinicznym. Istnieje wiele podtypów choroby, uwarunkowanych genetycznie, ich istotą są zaburzenia poszczególnych szlaków enzymatycznych w syntezie glikoprotein (40). Większość zaburzeń glikozylacji wiąże się z objawami neurologicznymi, opóźnieniem rozwoju psychomotorycznego i dysmorfią. W typie 1b wrodzonych zaburzeń glikozylacji rozwój umysłowy i motoryczny są prawidłowe, a dominującym objawem jest przewlekła biegunka, często zaczynająca się w 1 roku życia. Przyczyną choroby jest deficyt aktywności enzymatycznej izomerazy fosfomannozy (40). Wczesne rozpoznanie ma duże znaczenie, gdyż chorobę można leczyć doustną suplementacją mannozy. Oznaczenie izoform transferyny metodą elektroogniskowania oraz analiza wzoru glikozylacji umożliwiają rozpoznanie wrodzonych zaburzeń glikozylacji (14, 40).
W różnicowaniu należy również pamiętać o innych przyczynach przewlekłej biegunki okresu niemowlęcego tj. eozynofilowe zapalenie żołądka i jelit, alergiczne zapalenie jelit, enteropatia w alergii pokarmowej, nietolerancja białek mleka krowiego, wrodzona niewydolność trzustki (mukowiscydoza, zespół Schwachmana i Diamonda, izolowana niewydolność trzustki), nie zostały one jednak szczegółowo opisane w naszej pracy, z uwagi na to, że nie są one bezpośrednią przyczyną biegunki wrodzonej (2, 14, 24).

PODSUMOWANIE
1. U pacjentów z ciężką, oporną na leczenie przewlekłą biegunką w okresie niemowlęcym należy brać pod uwagę w rozpoznaniu różnicowym biegunkę wrodzoną.
2. Istnieje wiele przyczyn wrodzonej biegunki, obejmują one: defekty wchłaniania, endokrynne, zapalne, wady anatomiczne, zaburzenia immunologiczne, metaboliczne, genetyczne. Do niedawno odkrytych jednostek chorobowych należą defekty różnicowania i polaryzacji enterocytów: choroba wtrętowa mikrokosmków, enteropatia kępkowa, jelitowa anedokrynoza, a także inne zespoły jak IPEX, zespół włosowo-wątrobowo-jelitowy.
3. Rozpoznanie wrodzonych biegunek, a także ich leczenie powinny być przeprowadzone w ośrodkach mających duże doświadczenie diagnostyczno-kliniczne, jednakże już starannie zebrany wywiad może sugerować biegunkę wrodzoną. Wielowodzie, poszerzone pętle jelit płodu, początek biegunki tuż po urodzeniu mogą być objawem biegunki uwarunkowanej defektem transportu w jelitach. Jednym z podstawowych badań dodatkowych, przy podejrzeniu biegunki wrodzonej jest badanie ogólne kału, jonogram w surowicy, kale, badanie gazometryczne. Często wskazane są badania histopatologiczne jelita (w tym koniecznie z zastosowaniem mikroskopii elektronowej oraz barwienie PAS). W niektórych przypadkach możliwe i wskazane jest przeprowadzenie diagnostyki molekularnej.
4. Szczegółowa diagnostyka rzadkich zespołów biegunek wrodzonych powinna zostać przeprowadzona po wykluczeniu częstszych przyczyn biegunki przewlekłej okresu niemowlęcego.
5. Rokowanie w wielu biegunkach wrodzonych jest poważne, warunkiem życia chorego jest długoterminowe żywienie pozajelitowe. Podejmowane są próby przeszczepu jelit.

PIŚMIENNICTWO
1. Goulet O.: Intractable diarrhoea of infancy (Generic term). Orphanet Encyclopaedia, March 2006.
2. Ravikumara M.: Investigation of chronic diarrhoea. Paediatrics and Child Health, 2008, 18, 441-447 .
3. Cuenod B., Brousse N., Goulet O. i wsp.: Classification of intractable diarrhea in infancy using clinical and immunohistological criteria. Gastroenterology. 1990, Oct; 99(4), 1037-1043.
4. Berni Canani R., Terrin G., Cardillo G. i wsp.: Congenital diarrheal disorders: improved understanding of gene defects is leading to advances in intestinal physiology and clinical management. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 2010, Apr; 50(4), 360-366.
5. Bakuła A., Gliwicz-Miedzińska D., Socha P. i wsp.: Nietypowy przebieg biegunki chlorowej - opis przypadku. Stand. Med., 2009, 6, 983-989.
6. Mäkelä S., Kere J., Holmberg C. i wsp.: SLC26A3 mutations in congenital chloride diarrhea. Hum Mutat., 2002, Dec, 20(6), 425-438.
7. Haila S., Saarialho-Kere U., Karjalainen-Lindsberg M.L. i wsp.: The congenital chloride diarrhea gene is expressed in seminal vesicle, sweat gland, inflammatory colon epithelium, and in some dysplastic colon cells. Histochem Cell Biol., 2000, Apr; 113(4), 279-286.
8. Grzenda-Adamek Z., Przybyszewska K.: Celiac disease in a girl with congenital chloride diarrhea: coincidence of 2 diarrheal disorders. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 200, Oct, 47(4), 504-506.
9. Martin M.G., Wright E.M.: Congenital intestinal transport defects. Part 2. Chapter 43, Pediatric Gastrointestinal Disease, 4th Edition. Eds: Walker A., Goulet O., Kleinman R.E., et al., BC Decker, Hamilton Ontario, 2004.
10. Canani R.B., Terrin G., Cirillo P. i wsp.: Butyrate as an effective treatment of congenital chloride diarrhea. Gastroenterology. 2004, Aug, 127(2), 630-634.
11. Muller T., Wijmenga C., Phillips A.D. i wsp.: Congenital sodium diarrhea is an autosomal recessive disorder of sodium/proton exchange but unrelated to known candidate genes. Gastroenterology 2000, 119, 1506-1513.
12. Kaszuba A., Poznańska-Kurowska K., Pastuszka M. i wsp.: Opis przypadku Acrodermatitis enteropathica (zespół Danbolta-Clossa) - trudności diagnostyczne. Opis przypadku. Post Dermatol. Alergol., 2010, XXVII, 1, 57-64.
13. Naim H.Y., Zimmer K.P.: Congenital disease of dysfunction and absorption. Part 1. Chapter 43, Pediatric Gastrointestinal Disease, 4th Edition. Eds: Walker A., Goulet O., Kleinman R.E., et al., BC Decker, Hamilton Ontario, 2004.
14. Garcia-Careaga M., Kerner J.A.: Malabsorptive disorders. Part 17. Chapter 320. Nelson Textbook of Pediatrics 17th edition (May 2003): by Richard E., Md. Behrman (Editor), Robert M., Md. Kliegman (Editor), Hal B., Md. Jenson (Editor) By W B Saunders.
15. Heyman M.B., Committee on Nutrition: Lactose intolerance in infants, children, and adolescents. Pediatrics, 2006, 118, 1279-1286.
16. Treem W.R.: Congenital sucrase-isomaltase deficiency. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 1995, Jul, 21(1), 1-14.
17. Järvelä I., Torniainen S., Kolho K.L.: Molecular genetics of human lactase deficiencies. Ann. Med., 2009, 41(8), 568-575.
18. Treem W.R., McAdams L., Stanford L. i wsp.: Sacrosidase therapy for congenital sucrase-isomaltase deficiency. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 1999, Feb; 28(2), 137-142.
19. Rajantie J., Simell O., Perheentupa J.: Oral administration of urea cycle intermediates in lysinuric protein intolerance: effect on plasma and urinary arginine and ornithine. Metabolism, 1983, 32, 49-51.
20. Duval M., Fenneteau O., Doireau V. i wsp.: Intermittent hemophagocytic lymphohistiocytosis is a regular feature of lysinuric protein intolerance. J. Pediatr., 1999, 134, 236-239.
21. Murch S.H., Winyard P.J., Koletzko S. i wsp.: Congenital enterocyte heparan sulphate deficiency with massive albumin loss, secretory diarrhoea, and malnutrition. Lancet, 1996, May 11; 347(9011), 1299-1301.
22. Bako W., Marek A., Sikorska-Wiśniewska G. i wsp.: Short bowel syndrome in children - own experience. Med Wieku Rozwoj. 2006, Apr-Jun, 10(2), 563-572.
23. Braamskamp M.J., Dolman K.M., Tabbers M.M.: Clinical practice. Protein-losing enteropathy in children. Eur. J. Pediatr., 2010, Oct, 169(10), 1179-1185.
24. Keating J.P.: Chronic diarrhea. Pediatr. Rev., 2005, Jan; 26(1), 5-14.
25. Goulet O., Phillips A.D.: Congenital enteropathy involving intestinal mucosa development. Part 3. Chapter 43, Pediatric Gastrointestinal Disease, 4th Edition. Eds: Walker A., Goulet O., Kleinman R.E., et al., BC Decker, Hamilton Ontario, 2004.
26. Ruemmele F.M., Schmitz J., Goulet O.: Microvillous inclusion disease (microvillous atrophy). Orphanet. J. Rare. Dis., 2006, Jun 26, 1:22.
27. Szperl A.M., Golachowska M.R., Bruinenberg M. i wsp.: Functional characterization of mutations in the myosin Vb gene associated with microvillus inclusion disease. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 2011, Mar, 52(3), 307-313.
28. Phillips A.D., Szfranski M., Man L-Y. i wsp.: Periodic acid Schiff staining abnormality in microvillous atrophy: photometric and ultrastructural studies. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 2000, 30, 34-42.
29. Groisman G.M., Amar M., Livne E.: CD10: a valuable tool for the light microscopic diagnosis of microvillous inclusion disease (familial microvillous atrophy). Am. J. Surg Pathol., 2002, 26, 902-907.
30. Goulet O., Salomon J., Ruemmele F. i wsp.: Intestinal epithelial dysplasia (tufting enteropathy). Orphanet. J. Rare. Dis., 2007, Apr 20, 2, 20.
31. Reifen R.M., Cutz E., Griffiths A.M. i wsp.: Tufting enteropathy: a newly recognized clinicopathological entity associated with refractory diarrhea in infants. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 1994, 18, 379-385.
32. Ng A.Y.N, Waring P., Ristevski S. i wsp.: Inactivation of the transcription factor Elf3 in mice results in dysmorphogenesis and altered differentiation of intestinal epithelium. Gastroenterology, 2002, 122, 1455-1466.
33. Abely M., Hankard G.F., Hugot J.P. i wsp.: Intractable infant diarrhea with epithelial dysplasia associated with polymalformative syndrome. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 1998, 27, 358-362.
34. Goulet O., Vinson C., Roquelaure B. i wsp.: Syndromic (phenotypic) diarrhea in early infancy. Orphanet. J. Rare. Dis., 2008, Feb 28, 3, 6.
35. Verloes A., Lombet J., Lambert Y. i wsp.: Tricho-hepato-enteric syndrome: further delineation of a distinct syndrome with neonatal hemochromatosis phenotype, intractable diarrhea, and hair anomalies. Am. J. Med. Genet., 1997, 68, 391-395.
36. Ruemmele F.M., Brousse N., Goulet O.: Autoimmune enteropathy. Part 3. Chapter 44, Pediatric Gastrointestinal Disease, 4th Edition. Eds: Walker A., Goulet O., Kleinman R.E., et al., BC Decker, Hamilton Ontario, 2004.
37. Bellanti J.A., Zeligs B.J., Malka-Rais J. i wsp.: Abnormalities of Th1 function in non-IgE food allergy, celiac disease, and ileal lymphonodular hyperplasia: a new relationship? Ann. Allergy Asthma Immunol., 2003, 90(6 Suppl 3), S84-89.
38. Rubio-Cabezas O., Jensen J.N., Hodgson M.I. i wsp.: Permanent Neonatal Diabetes and Enteric Anendocrinosis Associated With Biallelic Mutations in NEUROG3. Diabetes. 2011, Apr, 60(4), 1349-1353. Epub 2011 Mar 4.
39. Ikuta S., Yasui C., Kawanaka M. i wsp.: Watery diarrhea, hypokalemia and achlorhydria syndrome due to an adrenal pheochromocytoma. World J. Gastroenterol., 2007, Sep 14, 13(34), 4649-4652.
40. Jaeken J.: Congenital disorders of glycosylation. Ann N. Y. Acad. Sci., 2010, Dec, 1214, 190-198.

Adres do korespondencji:
Piotr Buda
Klinika Pediatrii i Żywienia
Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie
Al. Dzieci Polskich 20, 04-730 Warszawa
tel. (22) 815-12-14
[email protected]