Wpływ nieprawidłowych glikemii na ośrodkowy układ nerwowy dzieci z cukrzycą typu 1

The impacyt of dysglycemia on brain function in children with type 1 diabetes mellitus

Ewa Pańkowska
Kl8inika Pediatrii
Kierownik: prof. nadzw. dr. hab. n. med. E. Pańkowska
Instytut Matki i Dziecka
Dyrektor: p.o. lek. M. Wysocka


Streszczenie
Cukrzyca definiowana jest jako zespół zaburzeń metabolicznych charakteryzujących się podwyższonym stężeniem glukozy we krwi. Leczenie cukrzycy typu 1 (T1DM) polega głównie na podawaniu insuliny, która może stanowić potencjalną przyczynę stanów dysglikemii, do której należy zarówno hipo- jak i hiperglikemia. Z czasem dochodzi do powikłań pod postacią zmian narządowych, przede wszystkim na skutek angiopatii cukrzycowej. Jednym z powikłań, które może wystąpić nawet w krótkim czasie po pierwszych objawach choroby jest neuropatia cukrzycowa. Zmiany strukturalne i czynnościowe w obrębie obwodowego układu nerwowego zostały już dobrze poznane. Dalszych, dokładnych badań wymagają u dzieci z cukrzycą typu 1 strukturalne uszkodzenia i funkcjonalna niesprawność ośrodkowego układu nerwowego (o.u.n.). U osób dorosłych z rozpoznaniem T1DM postawionym u nich w dzieciństwie, wykazano częstsze występowanie padaczki, nieprawidłowy zapis EEG i upośledzenia niektórych funkcji poznawczych. Omówiono wyniki badań dotyczące dzieci, które wskazują na fakt, że na wystapienie zmian tak strukturalnych jak i metabolicznych w o.u.n. wpływ mają zarówno stany hipo-, jak i hiperglikemii.

Słowa kluczowe: cukrzyca typu 1, dziecko, zmiany w o.u.n.


Abstract
Diabetes is a metabolic disease defined by the increased blood glucose level above the references value. Insulin therapy is mandatory for all patients with type 1 diabetes (T1D). However, the insulin therapy is also the potential factor of hyperglycemia as well as hypoglycemia condition called dysglycemia. Moreover, diabetes leads to late organ changes such as retinopathy and nephropathy primarily due to diabetic angiopathy. Neuropathy is one of diabetic complications which can occur from the beginning of the disease. The pathogenesis of diabetic neuropathy, a structural and morphological abnormality, has been well described. In adults with TID diagnosed in childhood more freguent incidence of epilepsy; abnormal EEG and impaired cognitive functions were diagnosed. In children with type I diabetes further in depth studies are needed concerning the structural and functional damage of the central nervous system (cns). Research studies carried out in children have shown that the metabolic and morphological cns changes are the result of both hypo- and hyperglycemia.



Key words: type 1 diabetes, children, changes in CNS

WSTĘP
Wcześniejsze badania prowadzone u osób dorosłych z licznymi powikłaniami narządowymi powstałymi w przebiegu cukrzycy wskazywały na występowanie zmian w obrębie ośrodkowego układu nerwowego. Łączono je z angiopatią cukrzycy. Natomiast u dzieci z cukrzycą typu 1 (T1DM), wraz z wprowadzeniem insuliny, ciężkie stany hipoglikemii stały się jednym z najczęściej występujących powikłań ograniczających intensyfikację leczenia, służącą lepszej kontroli glikemii (1, 2). Wiele danych wskazuje na związek przyczynowo-skutkowy pomiędzy wystąpieniem padaczki a stanami nawracających ciężkich hipoglikemii w przebiegu insulinoterapii u osób z T1DM (3, 4). Już wiele lat temu podkreślano związek pomiędzy występowaniem stanu hipoglikemii a nieprawidłowym zapisem EEG (3, 5, 6). Zależność ta obserwowana była zwłaszcza u osób młodych i u dzieci z T1DM (5). Nieliczne wieloletnie badania prospektywne wskazują na związek pomiędzy epizodami ciężkich hipoglikemii a dysfunkcją poznawczą, zwłaszcza w zakresie procesów zapamiętywania, koordynacji motorycznej i koncentracji uwagi (7). W oparciu o szeroko zakrojone badania epidemiologiczne obserwowano u dzieci z T1DM gorsze osiągnięcia w nauce w porównaniu do zdrowych rówieśników (8). Istnieje wiele dowodów na to, że tkanka układu nerwowego w okresie rozwoju jest szczególnie podatna na uszkodzenia wynikające z hipoglikemii (9-11).
Zmiany morfologiczne i neurobiochemiczne w wyniku hipoglikemii zostały już udokumentowane (9). Ważnym problemem pozostawało pytanie w jakim stopniu, poza hipoglikemią, także hiperglikemia może przyczynić się do upośledzenia funkcji ośrodkowego układu nerwowego. W ostatnich latach poświecono temu zagadnieniu wiele uwagi i wykazano, że to właśnie hiperglikemia ma zasadniczy wpływ na zmiany powstające w tkance nerwowej.

BADANIA DOTYCZĄCE WPŁYWU DYSGLIKEMII NA OSRODKOWY UKŁAD NERWOWY
Badania prowadzone na szczurach z cukrzycą streptozotocynową (STZ) są źródłem informacji o wpływie hiper i/lub hipoglikemii na struktury układu nerwowego (12, 13).
Zdaniem niektórych autorów, między innymi Saraca (14) patogeneza uszkodzenia mózgu w tych stanach stanowi proces wieloczynnikowy. Wiadomo, że hiperglikemia powoduje aktywację szlaku poliolowego. Jest to jeden z mechanizmów wzmożonego gromadzenia w komórce o.u.n sorbitolu, który jest poliolem i stanowi produkt pośredni w metabolizmie glukozy do fruktozy. W aksonach wzrasta molalność płynu komórkowego, wzmaga się dokomórkowy napływ wody doprowadzając do obrzęku i uszkodzenia komórek Schwanna. Malone i współpracownicy postawili hipotezę, że przewlekła hiperglikemia indukuje większe zmiany strukturalne w dendrytach neuronów niż hipoglikemia i w konsekwencji w większym stopniu niż hipoglikemia, doprowadza do upośledzenia funkcji poznawczych (13) zwłaszcza w zakresie pamięci.
Na uwagę zasługują również badania Saraca i wsp. (14) dotyczące zmian morfologicznych i metabolicznych w mózgu u dzieci z T1DM. Badanie wykonano z zastosowaniem spektroskopii protonowej rezonansu magnetycznego (1HMRS) u dzieci, u których kontrola metaboliczna w czasie leczenia była niedostateczna. Wykazano istotne zmiany w stosunku N-acetyloasparaginianu (N-acetylaspartate, NAA) do kreatyny (Cr) oraz Choliny (Cho) do kreatyny (Cr) w moście i tylnym obszarze istoty białej mózgu.
NAA uważany jest za wskaźnik sprawności metabolicznej neuronu a Cho odzwierciedla sprawność obrotu błonowego komórki nerwowej. Podsumowując swe badania Sarac i wsp. (14). doszli do wniosku, że hiperglikemia uszkadza mózg w określonych jego obszarach z powodu zmian w drobnych naczyniach krwionośnych o.u.n.
Natomiast u podłoża zmian w przypadkach przewlekłej hiperglikemii jest interakcja takich czynników jak przecukrzenie, ketonemia, kwasica i zwiększona osmolalność.
Hiperglikemia wyzwala także tworzenie w nadmiarze wolnych rodników tlenu w tkankach, co prowadzi do obumierania neuronów poprzez uszkodzenie DNA i uszkodzenie błony komórkowej.

ZMIANY STRUKTURALNE MÓZGU
Naczynia włosowate mózgu były również przedmiotem badań Wesselsa i współpracowników (15). Przebadali oni chorych z T1DM przy użyciu rezonansu magnetycznego i stwierdzili zmiany w włośniczkowych naczyniach krwionośnych. Zmiany obrazu istoty szarej i istoty białej występowały z reguły u osób dorosłych z powikłaniami narządowymi. Natomiast u osób bez powikłań narządowych w wieku 25-40 lat z długotrwałą T1DM stwierdzono mniejszą gęstość substancji szarej mózgu w porównaniu do osób zdrowych. Najistotniejszymi czynnikami korelującymi z uszkodzeniem istoty szarej ośrodków odpowiedzialnych za mowę i pamięć były hipoglikemia a także wysokie stężenie hemoglobiny glikowanej HbA1c (15). Perantie wraz z zespołem przeprowadziła podobne badanie w grupie młodych pacjentów z T1DM. W oparciu o badanie rezonansu magnetycznego mózgu (MRI) u 108 pacjentów z T1DM i u zdrowego rodzeństwa, oceniała zmiany w istocie białej i szarej o.u.n (16). Wykonano pomiary objętości istoty szarej i białej całego mózgu oraz określono związek powyższych parametrów z przeprowadzoną równocześnie kontrolą metaboliczną (stany hipo- i hiperglikemii). Grupy pacjentów były porównywalne pod względem wieku, płci i wykształcenia rodziców. Nie stwierdzano statystycznie znamiennych różnic w objętości ogólnej istoty szarej i białej w obu grupach. Obserwowano jednak znaczące zmniejszenie objętość istoty szarej w wybranych regionach jak okolica skroniowa kory. Stwierdzono je u osób, które miały incydenty ciężkich hipoglikemii, w porównaniu do grupy bez incydentów hipoglikemicznych. U pacjentów ze źle wyrównaną cukrzycą (HbA1c>10% ) odnotowano również zmiany w zakresie objętości istoty szarej w okolicy czołowej kory i klinku. Regiony te odpowiadają za pamięć i prędkość reakcji wzrokowej. Stwierdzano także zmiany w objętości istoty białej w okolicy ciemieniowej.
Zmniejszenie objętości istoty szarej i białej nie były związane z rozpoznaniem cukrzycy we wczesnym okresie życia (16).

FUNKCJE POZNAWCZE A CUKRZYCA
Źródłem informacji o funkcjach poznawczych osób młodych z T1DM są wyniki analiz przeprowadzonych w ramach badania Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) (17).W tym prospektywnym badaniu stwierdzano, że w wyniku intensyfikacji leczenia insuliną 3-krotnie wzrasta liczba epizodów ciężkich hipoglikemii.
Dlatego też poddano analizie wpływ kontroli metabolicznej na funkcje poznawcze (18). Badaniem objęto osoby w wieku od 13 do 19 lat. Badano osiem cech: rozwiązywanie problemów, pamięć krótkotrwała, pamięć długotrwała, uczenie się, koncentracja, sprawność motoryczna , psychomotoryczna i umysłowa efektywność.
Różnice statystycznie znamienne stwierdzono w grupie osób z wysokim stężeniem HbA1c w odniesieniu do efektywności umysłowej i psychomotorycznej. W tym badaniu, ani incydenty ciężkiej hipoglikemii, ani metoda leczenia (konwencjonalna, intensywna insulinoterapia) nie miały wpływu na inne z badanych funkcji (18).
Funkcje poznawcze u dzieci z cukrzycą typu 1 były przedmiotem wielu badań, różnych autorów, dlatego też metaanaliza tych badań przeprowadzona przez Gaudieri i zespół, uwzględniająca wiek rozpoznania cukrzycy, jest cennym podsumowaniem problemu (19). Biorąc pod uwagę wszystkie funkcje poznawcze (tab. I), które były badane u 2144 dzieci, w tym z cukrzycą u 1393 dzieci, stwierdzono nieznacznie obniżoną punktację dla inteligencji, psychomotorycznej aktywności, prędkości przetwarzania informacji, koncentracji, koordynacji wzrokowo-ruchowej, ale nie miały one konsekwencji klinicznych. Jednak u dzieci z cukrzyca rozpoznaną we wczesnym okresie życia (early onset diabetes, EOD) przed 7 rokiem życia, w porównaniu do dzieci z cukrzycą rozpoznaną w późniejszym okresie życia (late onset diabetes, LOD), stwierdzono zdecydowanie niższą łączną punktacje dla funkcji poznawczych, zwłaszcza w obrębie procesów uczenia się w zakresie wizualnym i werbalnym, pamięci, koncentracji i inteligencji płynnej-krystalicznej. Porównując grupę EOD z dziećmi zdrowymi stwierdzono różnice istotne klinicznie według kryteriów Cohena (19).

WPŁYW CUKRZYCY NA ROZWÓJ OUN
Bezpośredni wpływ choroby przebiegającej wraz ze stanami hipo- i hiperglikemii najlepiej oceniać można w oparciu o badania prospektywne łączące badanie obrazowe układu nerwowego z obrazem klinicznym pacjenta. Obserwacje 12- i 6-letnie od momentu rozpoznania cukrzycy prowadzone były przez Northam i zespół (20).
W pracy tej oceniano struktury mózgu w oparciu o: badanie RMI w tym z oceną wybranych metabolitów oraz funkcje poznawcze i parametry kontroli metabolicznej cukrzycy u dzieci. W badaniu wykonanym bezpośrednio po rozpoznaniu cukrzycy nie stwierdzano różnic pomiędzy obydwiema grupami. Po 12 latach trwania cukrzycy pacjenci wykazywali niższą punktację w teście Wechslera oceniającego całkowitą inteligencję - (IQ).
Odnotowano też zmiany metaboliczne mózgu, m.in.: obniżone stężenie NAA w płacie czołowym oraz ciemieniowym, podwyższone stężenie choliny i mioinozytolu również w płatach czołowych i skroniowych, mniejszą objętość istoty szarej w obrębie wzgórza i parahippokampusa, zmniejszenie objętości istoty białej w obrębie płata skroniowego i pośrodkowej część płata czołowego.
Obniżenie IQ korelowało z rozpoznaniem cukrzycy we wczesnym okresie życia i występującymi epizodami hipoglikemii. Wykazano również, że wraz z okresem trwania cukrzycy postępują zmiany demielinizacyjne i proliferacja astrocytów w miejscu uszkodzonej tkanki mózgowej z następującą gliozą (20, 21).

PODSUMOWANIE
Z przedstawionego w pracy przeglądu badań doświadczalnych i klinicznych wynika, że u osób z cukrzycą rozpoznaną w okresie dzieciństwa, na ciężkość zmian metabolicznych, strukturalnych i w konsekwencji – upośledzenie funkcji poznawczych, ma wpływ głównie: długość trwania choroby, wczesny wiek rozpoznania choroby i jakość kontroli metabolicznej pacjenta. Badania te również wskazują, że zarówno hiperglikemia jak i hipoglikemia są niezależnymi czynnikami uszkadzającymi ośrodkowy układ nerwowy. Szczególnie podatne na działanie hiperglikemii są: okolica hippokampa oraz skroniowy i ciemieniowy obszar kory mózgu. Regiony te odpowiedzialne są za wybrane funkcje poznawcze. Interesujące jest zwrócenie uwagi na to, że przede wszystkim hiperglikemia doprowadza do demielinizacji włókien nerwowych i utratę neuronów.
Pozostaje jednak otwartym pytanie, jakie są konsekwencje kliniczne stanów hiperglikemii, jakie są możliwości kompensacyjne układu nerwowego, ponadto jakie są najważniejsze czynniki ryzyka dla wystąpienia w późniejszym okresie życia mikrodysfunkcji układu nerwowego. W świetle nowych możliwości dotyczących kontroli metabolicznej jakim jest ciągłe monitorowanie glikemii, po raz pierwszy istnieje możliwość rozdzielenia czasu ekspozycji na stany hipoglikemii i hiperglikemii.
Brakuje jednak badań nad wpływem dysglikemii na układ nerwowy z wykorzystaniem nowoczesnej technologii.
Pozostaje także do wyjaśnienia czy wahania glikemii i stres oksydacyjny uszkadzają tkankę jedynie w obrębie wybranych regionów mózgu. Wydaje się, że należy również brać pod uwagę inne metaboliczne i endokrynne czynniki jak np. hiperinsulinizm obwodowy, deficyt c-peptydu, któremu przypisuje się właściwości regeneracyjne w odniesieniu do włókien nerwowych.
Biorąc pod uwagę fakt narastającej zachorowalności na T1DM w wieku przedszkolnym, wskazane jest prowadzenie dalszych prac nad wybranymi funkcjami układu nerwowego, które mogą ulegać uszkodzeniu w przebiegu cukrzycy rozpoznanej we wczesnym okresie życia. Do rozważenia jest wprowadzenie do standardu opieki diabetologicznej nad dziećmi z cukrzycą rozpoznaną przed siódmym rokiem życia okresowej oceny rozwoju neurofizjologicznego.

PODZIĘKOWANIA
Autorka dziękuje mgr psychologii Zofii Rybce-Król i dr Hannie Mierzewskiej za cenne uwagi i konsultacje w przygotowywaniu manuskryptu.

PIŚMIENNICTWO
1. Ryan C.M., Williams T.M., Finegold D.N., Orchard T.J.: Cognitive dysfunction in adults with type 1 (insulindependent) diabetes mellitus of long duration: Effects of recurrent hypoglycaemia and other chronic complications. Diabetologia 1993 Apr, 36(4), 329-334.
2. Ryan C., Gurtunca N., Becker D.: Hypoglycemia: A complication of diabetes therapy in children. Pediatr. Clin. North Am. 2005 Dec, 52(6), 1705-1733.
3. Pańkowska E., Szypowska A., Zduńczyk B., Sidor K.: Cukrzyca - hipoglikemia - padaczka. Nowa Pediatria 2002, 29(2), 81-85; 81.
4. Northam E.A., Lin A.: Hypoglycaemia in childhood onset type 1 diabetes-part villain, but not the only one. Pediatr. Diabetes 2009, Jun 16.
5. Haumont D., Dorchy H., Pelc S.: EEG abnormalities in diabetic children: Influence of hypoglycemia and vascular complications. Clin. Pediatr. (Phila) 1979 Dec, 18(12), 750-753.
6. Keene D.L., Metrakos K., Belmonte M., Watters G.V., Singer S.: EEG abnormalities and convulsions in juvenile diabetes mellitus. Can. J. Neurol. Sci. 1983 Aug, 10(3), 198-199.
7. Frier B.M.: Hypoglycaemia and cognitive function in diabetes. Int. J. Clin. Pract. Suppl 2001 Sep(123), 30-37.
8. Dahlquist G., Kallen B.: School performance in children with type 1 diabetes - a population-based register study. Diabetologia 2007 May, 50(5), 957-964.
9. Auer R.N.: Progress review: Hypoglycemic brain damage. Stroke 1986 Jul-Aug, 17(4), 699-708.
10. Chabriat H., Sachon C., Levasseur M., Grimaldi A., Pappata S., Rougemont D., Masure M.C., De Recondo A., Samson Y.: Brain metabolism after recurrent insulin induced hypoglycaemic episodes: A PET study. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1994 Nov, 57(11), 1360-1365.
11. Pocecco M., Ronfani L.: Transient focal neurologic deficits associated with hypoglycaemia in children with insulindependent diabetes mellitus. italian collaborative paediatric diabetologic group. Acta Paediatr. 1998 May, 87(5), 542- 544.
12. Malone J.I., Hanna S.K., Saporta S.: Hyperglycemic brain injury in the rat. Brain Res. 2006 Mar 3, 1076(1), 9-15.
13. Malone J.I., Hanna S., Saporta S., Mervis R.F., Park C.R., Chong L., Diamond D.M.: Hyperglycemia not hypoglycemia alters neuronal dendrites and impairs spatial memory. Pediatr. Diabetes 2008 Dec, 9(6), 531-539.
14. Sarac K., Akinci A., Alkan A., Aslan M., Baysal T., Ozcan C.: Brain metabolite changes on proton magnetic resonance spectroscopy in children with poorly controlled type 1 diabetes mellitus. Neuroradiology 2005 Jul, 47(7), 562-565.
15. Wessels A.M., Rombouts S.A., Simsek S., Kuijer J.P., Kostense P.J., Barkhof F., Scheltens P., Snoek F.J., Heine R.J.: Microvascular disease in type 1 diabetes alters brain activation: A functional magnetic resonance imaging study. Diabetes 2006 Feb, 55(2), 334-340.
16. Perantie D.C., Wu J., Koller J.M., Lim A., Warren S.L., Black K.J., Sadler M., White N.H., Hershey T.: Regional brain volume differences associated with hyperglycemia and severe hypoglycemia in youth with type 1 diabetes. Diabetes Care 2007 Sep, 30(9), 2331-2337.
17. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. the diabetes control and complications trial research group. N. Engl. J. Med. 1993 Sep 30, 329(14), 977-986.
18. Musen G., Lyoo I.K., Sparks C.R., Weinger K., Hwang J., Ryan C.M., Jimerson D.C., Hennen J., Renshaw P.F., Jacobson A.M.: Effects of type 1 diabetes on gray matter density as measured by voxel-based morphometry. Diabetes 2006 Feb, 55(2), 326-333.
19. Gaudieri P.A., Chen R., Greer T.F., Holmes C.S.: Cognitive function in children with type 1 diabetes: A meta-analysis. Diabetes Care 2008 Sep, 31(9), 1892-1897.
20. Northam E.A., Anderson P.J., Jacobs R., Hughes M., Warne G.L., Werther G.A.: Neuropsychological profiles of children with type 1 diabetes 6 years after disease onset. Diabetes Care 2001 Sep, 24(9), 1541-1546.
21. Northam E.A., Rankins D., Lin A., Wellard R.M., Pell G.S., Finch S.J., Werther G.A., Cameron F.J.: Central nervous system function in youth with type 1 diabetes 12 years after disease onset. Diabetes Care 2009 Mar, 32(3), 445-450.

Adres do korespondencji:
Ewa Pańkowska
Klinika Pediatrii
Instytut Matki i Dziecka
ul. Kasprzaka 17A, 01-211 Warszawa
[email protected]