Przedwczesne dojrzewanie płciowe u dziewczynki wertykalnie zakażonej

Precocious puberty in a vertically HIV -infected girl

Konrad Zawadka1,2, Sabina Dobosz1,2, Elżbieta Moszczyńska3, Magdalena Marczyńska1,2
1Klinika Chorób Zakaźnych Wieku Dziecięcego Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
2Oddział XI Wojewódzkiego Szpitala Zakaźnego w Warszawie
Kierownik Kliniki i ordynator Oddziału: prof. WUM dr hab. med. M. Marczyńska
3Klinika Endokrynologii i Diabetologii Instytutu „Pomnik - Centrum Zdrowia Dziecka”


Streszczenie
W pracy przedstawiono opis przypadku dziewczynki wertykalnie zakażonej HIV, u której wystąpiły objawy adrenarche precox. Zwraca uwagę późne rozpoznanie HIV zarówno u matki jak i u dziecka. W artykule omówiono także przyczyny przedwczesnego dojrzewania płciowego.
W praktyce pediatrycznej odmatczyne zakażenie HIV należy uwzględnić w diagnostyce różnicowej stanów chorobowych. Elementem rutynowej opieki nad dzieckiem zakażonym HIV, powinna być ocena jego rozwoju z uwzględnieniem dojrzewania płciowego. W przypadku stwierdzenia objawów przedwczesnego dojrzewania płciowego, podobnie jak u niezakażonych dzieci, należy przeprowadzić szeroką diagnostykę specjalistyczną. Rola zakażenia HIV i leczenia antyretrowirusowego w patogenezie tego zaburzenia pozostaje nieznana i wymaga dalszych obserwacji.

Słowa kluczowe: HIV, przedwczesne dojrzewanie płciowe, adrenarche precox


Abstract
The authors present the case of a vertically HIV infected, six-year-old girl, with precocious puberty. The late diagnosis of HIV both in the mother and in the child is of significance. Different causes of adrenarche precox are also discussed.
In pediatric practice vertical HIV infection should be taken into consideration in differential diagnosis. In routine care of HIV-infected children, monitoring of development including sexual development is indicated. The presence of symptoms of adrenarche precox, as in noninfected children needs in depth diagnostic investigations. The role of HIV infection and of antiretrovirus treatment in the pathogenesis of adrenarche precox remains unclear and needs further investigation.



Key words: HIV, precocious puberty, adrenarche precox

WSTĘP
Pierwsze przypadki zakażenia HIV (ang. Human Immunodeficiency Virus - ludzki wirus niedoboru odporności) u dzieci - podobnie jak u dorosłych - opisano w 1982 r. Aktualnie na świecie żyje około 2 milionów dzieci zakażonych HIV, z czego około 90% w rejonie Afryki Subsaharyjskiej (1). W Polsce infekcję HIV rozpoznano u około 150 dzieci (2). Większość przypadków (około 90%) to zakażenia odmatczyne.
Dziecko zakażone HIV wymaga kompleksowej i wielospecjalistycznej opieki. W grupie tej występuje szereg zaburzeń i chorób wynikających z samej infekcji, leczenia antyretrowirusowego oraz takich, jakie spotyka się wśród dzieci niezakażonych.
Poniżej przedstawiamy opis przypadku dziewczynki wertykalnie zakażonej HIV, u której rozpoznano przedwczesne dojrzewanie płciowe.

OPIS PRZYPADKU
Dziewczynka, obecnie 6,5-letnia, urodzona drogami natury z ciąży I porodu I w 33. tygodniu ciąży (indukcja porodu z uwagi na deceleracje tętna płodu) z masą ciała 1780 g i długością 46 cm. Okres adaptacyjny przebiegał bez powikłań. Dziecko było karmione piersią. Z powodu stwierdzenia niedokrwistości (stężenie hemoglobiny w 4. tygodniu życia 10,7 g/dl) włączono leczenie preparatem żelaza.
Matka pacjentki pozostawała pod opieką nefrologa z powodu nefropatii IgA. W ciąży rozpoznano u niej małopłytkowość, leczoną krotko sterydami. Nie wykonywano u niej badań w kierunku HIV.
Dziecko w 5. tygodniu życia zostało przyjęte do oddziału noworodkow i wcześniakow, gdzie było leczone antybiotykiem z powodu infekcji gornych drog oddechowych. Z uwagi na pogłębiającą się niedokrwistości (stężenie hemoglobiny (Hgb) 7,6 g/dl) przetoczono masę erytrocytarną. Stwierdzono rownież małopłytkowość (z najniższą liczbą płytek krwi 26 000/µl). Włączono dożylne leczenie preparatem immunoglobulin, uzyskując wzrost liczby płytek krwi do 89 000/µl.
Wobec dalszej anemizacji (Hgb 6,4 g/dl) w 3. miesiącu życia ponownie przetoczono masę erytrocytarną. Dziecko zostało przekazane do oddziału hematologii szpitala klinicznego, gdzie wykonano badania przeciwciał przeciwerytrocytarnych i przeciwpłytkowych oraz autoprzeciwciał SSA i SSB - z uwagi na uwzględniany w diagnostyce rożnicowej toczeń noworodkowy. Uzyskano wyniki negatywne. Konsultujący neurolog rozpoznał "zaburzenia napięcia mięśniowego i dojrzewania automatyzmow ruchowych".
W 5. miesiącu życia dziewczynka była ponownie hospitalizowana z rozpoznaniem ostrego nieżytu żołądkowo- jelitowego. Z powodu głębokiej niedokrwistości po raz trzeci przetoczono masę erytrocytarną. Po 2 tygodniach dziecko zostało ponownie przyjęte do szpitala z powodu zapalenia płuc. Zastosowano standardową antybiotykoterapię i leczenie objawowe. Wobec braku poprawy i podejrzenia pneumocystozowego zapalenia płuc otrzymała także kotrimoksazol. W badaniu klinicznym stwierdzono wowczas powiększoną wątrobę (5 cm poniżej łuku żebrowego). W badaniach laboratoryjnych utrzymywała się niedokrwistość (Hgb 9,2 g/dl) i małopłytkowość (43 tys./µl). Dziecko ponownie przekazano do oddziału hematologii szpitala klinicznego. Wykonano wowczas biopsję szpiku kostnego, ktora wykazała stłumienie układu megakariocytarnego. Wykluczono zakażenie Pneumocystis jiroveci. Rozpoznano zakażenie cytomegalowirusem (we krwi obwodowej stwierdzono antygen wczesny oraz DNA wirusa metodą PCR) i włączono leczenie gancyklowirem, uzyskując poprawę stanu klinicznego dziecka i wzrost liczby płytek krwi. Ponadto stwierdzono głęboki niedobor odporności komorkowej - CD4 280 komorek/µl, czyli 4%, przy normie dla wieku >1500 komorek/µl (>35%). W ramach diagnostyki niedoboru odporności wykonano badanie w kierunku zakażenia HIV, uzyskując dodatni wynik testu przesiewowego wykonanego metodą ELISA, potwierdzonego metodą Western-blot. Dziecko zostało przekazane w 7. miesiącu życia do Kliniki Chorob Zakaźnych Wieku Dziecięcego celem dalszej diagnostyki i leczenia. Po rozszerzeniu wywiadu rodzinnego matkę skierowano na badanie w kierunku HIV i potwierdzono u niej zakażenie tym wirusem. U dziecka stwierdzono wysoką wiremię HIV (ponad 100 000 kopii/ml). Rozpoznano odmatczyne zakażenie HIV na etapie AIDS (ang. Acquired Immune Deficiency Syndrome), z głębokim niedoborem odporności. Wykluczono zakażenia HBV (ang. Hepatitis B Virus - wirus zpalenia wątroby typu B) i HCV (ang. Hepatitis C Virus - wirus zapalenia wątroby typu C), kiłę i toksoplazmozę. Badanie płynu mozgowo-rdzeniowego nie wykazało nieprawidłowości - w tym neuroinfekcji CMV. Badanie dna oka i obrazowanie mozgu przy użyciu rezonansu magnetycznego nie wykazały odchyleń od stanu prawidłowego. Rozpoznano AIDS i rozpoczęto skojarzone leczenie antyretrowirusowe (cART - combined antiretroviral treatment), obejmujące dwa nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI - nucleoside reverse transcriptase inhibitor) - zydowudynę (ZDV) i lamiwudynę (3TC) - oraz inhibitor proteazy (PI - protease inhibitor) - nelfinawir (NFV). Jednocześnie wdrożono profilaktykę pierwotną zakażeń oportunistycznych - pneumocystozowego zapalenia płuc (PCP - Pneumocystis carinii pneumonia) a także, z powodu głębokiego niedoboru odporności, zakażenia prątkami atypowymi (MAC - Mycobacterium avium complex). Na początku 2 roku życia rozpoznano HIV-encefalopatię objawiającą się mozgowym porażeniem dziecięcym pod postacią diplegii spastycznej. Pacjentka pozostaje pod stałą opieką rehabilitanta, neurologa oraz ortopedy. W ramach leczenia przykurczow ścięgien Achillesa wielokrotnie otrzymywała iniekcje toksyny botulinowej.
W wieku 3 lata i 10 miesięcy u dziewczynki zaobserwowano powiększenie gruczołow piersiowych i pojawienie się owłosienia łonowego (wg skali Tannera - owłosienie pachowe (Ax - axillarche) I°, owłosienie łonowe (Pub - pubarche) II°, rozwoj piersi (Th - thelarche) II°). Była wowczas leczona abakawirem, lamiwudyną i lopinawirem. Uzyskano ustąpienie objawow klinicznych zakażenia HIV, w tym niedokrwistości i małopłytkowości. Nie stwierdzano niedoboru odporności, ale nie uzyskano całkowitej supresji wiremii. Stale utrzymuje się niska (tj. <1000 kopii/ml) replikacja HIV.
Pacjentka została skierowana do Kliniki Endokrynologii i Diabetologii Instytutu "Pomnik - Centrum Zdrowia Dziecka" (IP-CZD) celem dalszej diagnostyki i ewentualnego leczenia przedwczesnego dojrzewania płciowego. Rozwoj somatyczny pacjentki był prawidłowy - krzywa wzrastania na siatce centylowej przebiegała tuż poniżej 25 centyla, masa ciała oscylowała wokoł 50 centyla. Wiek kostny był zgodny z wiekiem metrykalnym. W podstawowych badaniach laboratoryjnych nie stwierdzono odchyleń od stanu prawidłowego. Poziom hormonow tarczycy i kortyzolu były prawidłowe. W teście z LH-RH (ang. LH - releasing hormone - hormon uwalniający lutropinę) wykazano przedpokwitaniowe wartości LH (ang. luteinizing hormone – lutropina) i FSH (ang. follicle- stimulating hormone - folikulotropina). W normie mieściły się również stężenia prolaktyny, ACTH (ang. adrenocorticotropic hormone - adrenokortykotropina), 17-hydroksyprogesteronu, estradiolu, androstendionu i testosteronu oraz AFP (alfa-fetoproteina) i beta-hCG (ang. human chorionic gonadotropin - gonadotropina kosmówkowa). Stwierdzono podwyższony poziom DHEAS (siarczan dehydroepiandrosteronu) w przedziale 1210- 1522 ng/ml, przy normie dla wieku <222 ng/ml, oraz patologiczny profil steroidowy w dobowej zbiórce moczu (zwiększone wydalanie metabolitów delta-4 i delta-5 androgenów oraz estrogenów). Badanie przy użyciu rezonansu magnetycznego (MRI) mózgu z oceną przysadki mózgowej nie wykazało odchyleń od normy. W badaniu USG i TK jamy brzusznej z oceną nadnerczy nie opisano nieprawidłowości. W badaniu ginekologicznym, poza owłosieniem łonowym odpowiadającym II st. w skali Tannera, nie stwierdzono innych odchyleń (srom dziecięcy, bez cech estrogenizacji). W USG narządu rodnego opisano macicę dziecięcą, z niewidocznym endometrium, bez patologii w rzucie jajników.
Na podstawie całokształtu obrazu klinicznego i badań dodatkowych rozpoznano adrenarche precox. W trakcie ponad dwuletniej obserwacji nie stwierdzono dalszego postępu przedwczesnego dojrzewania płciowego.
Aktualna ocena według skali Tannera jest następująca - Ax I Pub II/III Th II. Rozwój somatyczny dziewczynki pozostaje prawidłowy. U dziewczynki nie stosowano leczenia związanego ze stwierdzonymi u niej zaburzeniami hormonalnymi. Pacjentka jest pod opieką Poradni Endokrynologicznej IP-CZD.
Obecnie u pacjentki nie stwierdza się objawów klinicznych zakażenia HIV ani niedoboru odporności.
Z uwagi na brak supresji wiremii HIV zmieniono schemat leczenia antyretrowirusowego - aktualnie przyjmuje trzy leki z grupy NRTI (zydowudynę, lamiwudynę, abakawir) oraz PI - lopinawir wzmacniany rytonawirem.

DYSKUSJA
Przedwczesne dojrzewanie płciowe występuje z częstością 1/5000-10 000 dzieci i około 10 razy częściej dotyczy dziewcząt (3). O przedwczesnym dojrzewaniu płciowym możemy mówić, gdy pierwsze cechy pokwitania pojawią się u dziewcząt przed ukończeniem 8. roku życia i u chłopców przed ukończeniem 9. roku życia (3). Za pierwsze objawy prawidłowo przebiegającego dojrzewania płciowego uważa się powiększenie gruczołów piersiowych u dziewcząt i powiększenie objętości jąder u chłopców. Do oceny pokwitania powszechnie stosowana jest skala Tannera.
Na podstawie mechanizmów patogenetycznych i przebiegu klinicznego wyróżnia się dwa typy przedwczesnego dojrzewania płciowego. Postać ośrodkowa, zwana również centralną, prawdziwą lub GnRH-zależną (GnRH - ang. gonadotropin releasing hormone - gonadoliberyna), spowodowana jest przedwczesną aktywacją osi podwzgórze-przysadka-gonady. W przypadku braku związku z wydzielaniem gonadoliberyny i gonadotropiny mówimy o obwodowym, rzekomym lub GnRHniezależnym przedwczesnym dojrzewaniu płciowym (3).
Postać ośrodkowa jest częstsza i stanowi około 80% wszystkich przypadków przedwczesnego dojrzewania płciowego. Jej przyczyną mogą być różnego typu zmiany organiczne w obrębie ośrodkowego układu nerwowego. Przede wszystkim należy tu wymienić guzy takie jak hamartoma, czaszkogardlak, szyszyniak, gwiaździak czy glejak nerwu wzrokowego. Do innych przyczyn należą stany zapalne, niedotlenienie, urazy czy wady rozwojowe ośrodkowego układu nerwowego (3). Podłoże organiczne powinno być szczególnie brane pod uwagę u chłopców. U dziewcząt przedwczesne dojrzewanie płciowe ma najczęściej charakter idiopatyczny, co jednak nie zwalnia z wnikliwej diagnostyki. W przypadku przedwczesnego dojrzewania ośrodkowego pokwitanie występuje wcześniej i przebiega szybciej, z zachowaniem prawidłowej sekwencji objawów, tj. rozwojowi drugorzędowych cech płciowych towarzyszy powiększenie jąder u chłopców i gruczołów piersiowych u dziewcząt.
Postać obwodowa jest rzadsza i wynika z nadmiaru steroidów płciowych wytwarzanych przez nadnercza, gonady lub guzy nowotworowe. Do jej przyczyn należą m.in. dziedziczne zespoły takie jak testotoksykoza (dotycząca wyłącznie chłopców) czy zespół McCune- Albrighta, dla którego charakterystyczne są także deformacje kostne i plamy cafe au lait na skórze (4, 5). W diagnostyce różnicowej należy również uwzględnić wrodzony przerost nadnerczy oraz nowotwory - przede wszystkim guzy nadnerczy, rzadziej gonad. Należy także rozważyć postacie jatrogenne wynikające ze stosowania (nawet tylko miejscowo) preparatów hormonalnie czynnych (4). Na obwodowy charakter dojrzewania płciowego może wskazywać niewspółmiernie słabo zaawansowane powiększenie sutków u dziewcząt i jąder u chłopców w stosunku do rozwoju owłosienia pachowego i łonowego. Wśród przyczyn przedwczesnego dojrzewania płciowego wymienia się także jego izolowane postaci takie jak thelarche praecox, adrenarche praecox czy najrzadziej występujące menarche praecox.
Obecnie funkcjonująca definicja adrenarche praecox jest to współwystępowanie podwyższonego poziomu androgenów nadnerczowych (w stosunku do normy dla danej płci i wieku) oraz objawów klinicznych spowodowanych nadmiarem androgenów. Do takich objawów należy przetłuszczanie się włosów, specyficzny dla dorosłych zapach potu i/lub owłosienie łonowe. Objawy pojawiają się poniżej 8. roku życia u dziewcząt i 9. roku życia u chłopców. Najczęściej występuje postać zwana konstytucjonalną lub idiopatyczną i jest to rozpoznanie stawiane po wykluczeniu przyczyn organicznych takich jak: bloki steroidogenezy nadnerczowej, guzy wirylizujące nadnerczy i gonad, choroba i zespół Cushinga, oporność na glikokortykoidy oraz leczenie egzogennymi preparatami testosteronu. W około 5-8% przypadków adrenarche praecox rozpoznaje się nieklasyczną postać wrodzonego przerostu kory nadnerczy - najczęściej dotyczy to niedoboru 21-hydroksylazy nadnerczowej. Oprócz znanych bloków steroidogenezy nadnerczowej ostatnio wykryto również 2 monogenowe mutacje odpowiadające za deficyt reduktazy kortyzonu i niedobór sulfotransferazy DHEA prowadzące do adrenarche praecox. Mimo iż kiedyś traktowano adrenarche praecox jako wariant prawidłowego rozwoju, coraz częściej pojawiają się doniesienia, iż u pacjentów z tym rozpoznaniem częściej występuje zespół metaboliczny, a u dziewcząt częściej pojawia się zespoł policystycznych jajników. Poznanie innych przyczyn adrenarche praecox wymaga dalszych badań.
U omawianej pacjentki cechy dojrzewania płciowego, głównie pod postacią pubarche, wystąpiły pod koniec 4 roku życia. Przebieg przedwczesnego dojrzewania płciowego wskazywał na postać obwodową. U dziewczynki występowały objawy uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego (oun). Tym niemniej badanie mózgowia przeprowadzone przy użyciu rezonansu magnetycznego nie wykazało zmian organicznych, które mogłyby być odpowiedzialne za postać ośrodkową przedwczesnego dojrzewania. Nie stwierdzono także wzrostu stężenia LH w teście z LH-RH, charakterystycznego dla postaci ośrodkowej. Badania obrazowe jamy brzusznej i miednicy mniejszej nie wykazały nieprawidłowości w obrębie nadnerczy i gonad. Poziomy AFP i beta-HCG, markerów charakterystycznych dla guzów germinalnych, pozostawały prawidłowe. Mieszczące się w normie stężenie 17-hydroksyprogesteronu pozwoliło wykluczyć najczęstszy defekt enzymatyczny prowadzący do wrodzonego przerostu nadnerczy, czyli niedobór 21-hydroksylazy. W badaniach hormonalnych u naszej pacjentki jedyną nieprawidłowością, utrzymującą się w trakcie obserwacji klinicznej, było podwyższone w stosunku do wieku stężenie DHEAS i nieprawidłowy profil steroidowy w dobowej zbiórce moczu, wskazujący na nadmiar metabolitów androgenów. Przyczyny tego zjawiska nie zostały wyjaśnione. Znany jest związek między zakażeniem HIV a zaburzeniami rozwoju u zakażonych dzieci. Na plan pierwszy wysuwa się przede wszystkim opóźnione wzrastanie, ale także opóźnione dojrzewanie płciowe (6, 7, 10). Za przyczynę tych zjawisk uważa się przewlekły proces zapalny, współistniejące infekcje czy niedobory żywieniowe. Dokładne mechanizmy wpływu zakażenia HIV na oś podwzgórzowo-przysadkową nie zostały określone. Dotychczas nie stwierdzano związku między zakażeniem HIV a przedwczesnym dojrzewaniem płciowym. Należy pamiętać o działaniach niepożądanych stosowanego leczenia. Obserwacje wielu autorów wskazują jednak na to, że skuteczna terapia antyretrowirusowa korzystnie wpływa na wzrost i masę ciała leczonych dzieci (8, 9, 10). W dostępnym piśmiennictwie nie znaleziono informacji o związku pomiędzy leczeniem antyretrowirusowym a przedwczesnym dojrzewaniem płciowym.
U dorosłych wśród działań niepożądanych leków antyretrowirusowych opisuje się możliwość wystąpienia hipogonadyzmu (dotyczy to lopinawiru wzmacnianego rytonawirem). Nie ma jednak takich obserwacji u dzieci. Nie opisuje się związku przedwczesnego dojrzewania płciowego czy objawów androgenizacji ze stosowanym leczeniem cART u dzieci.
Opisana przez nas pacjentka wymaga niewątpliwie dalszej obserwacji oraz kontroli endokrynologicznej. Osobnym problemem jest późne rozpoznanie zakażenia HIV u tej pacjentki. Wykonanie testu przesiewowego u matki w czasie ciąży umożliwiłoby rozpoznanie zakażenia, a odpowiednia profilaktyka mogłaby zapobiec zakażeniu dziecka. Diagnostyka różnicowa takich objawów jak małopłytkowość, niedokrwistość czy hepatomegalia powinna uwzględniać badania w kierunku HIV. Niestety, zakażenie HIV i rozpoznanie AIDS są nadal rzadko uwzględniane w diagnostyce różnicowej u dzieci.

WNIOSKI
W praktyce pediatrycznej odmatczyne zakażenie HIV powinno być uwzględniane w diagnostyce różnicowej stanów chorobowych. Elementem rutynowej opieki nad dzieckiem zakażonym HIV, powinna być ocena jego rozwoju z uwzględnieniem dojrzewania płciowego. W przypadku stwierdzenia objawów przedwczesnego dojrzewania płciowego, podobnie jak u niezakażonych dzieci, należy przeprowadzić szeroką diagnostykę specjalistyczną. Rola zakażenia HIV i leczenia antyretrowirusowego w patogenezie tego zaburzenia pozostaje nieznana i wymaga dalszych obserwacji.

PIŚMIENNICTWO

1. Marczyńska M.: Zakażenie HIV w pediatrii, w: J. Cianciara, J. Juszczyk Choroby zakaźne i pasożytnicze, Wydawnictwo Czelej, Lublin 2007.
2. Sytuacja epidemiologiczna w Polsce na koniec 2009 r., Krajowe Centrum ds. AIDS, www.aids.gov.pl
3. Krysiak R., Marek B., Okopień B.: Przedwczesne dojrzewanie płciowe pochodzenia ośrodkowego, Endokrynol. Pol., 2008, 59 (6), 530-540.
4. Krysiak R., Marek B., Okopień B.: Przedwczesne dojrzewanie płciowe pochodzenia obwodowego, Endokrynol. Pol., 2009, 60 (6), 503-514.
5. Eugster E.A.: Peripheral precocious puberty: causes and current management, Horm. Res. 2009, 71 (suppl 1), 64-67.
6. Majaliwa E.S., Mohn A., Chiarelli F.: Growth and puberty in children with HIV infection, Journal of Endocrinology Investigation 2009, 32, 85-90.
7. Arpadi S.: Growth failure in children with HIV infection, JAIDS, 2000, 25, 37-42.
8. Guillen S., Ramos J.T., Resino R., Bellon J.M., Mnoz M.A.: Impact on weight and height with the use of HAART in HIV-infected children, Pediatr. Infect. Dis. J., 2007, 26, 334-338.
9. Verweel G., van Rossum A.M.C., Hartwig R., Wolfs T.F.W., Scherpbier H.J., de Groot R.: Treatment with HAART in HIV-infected children is associated with a sustained effect on growth, Pediatrics, 2002, 109 (2).
10. van Rossum A.M.C., Gaakeer M.I., Verweel G., Hartwig R., Wolfs T.F.W., Geelen S.P.M., Lamberts S.W.J., de Groot R.: Endocrinologic and immunologic factors associated with recovery of growth in children with HIV-1 infection treated with protease inhibitors, Pediatr. Infec. Dis. J., 2003, 22, 70-76.

Adres do korespondencji:

Konrad Zawadka
Klinika Chorób Zakaźnych Wieku Dziecięcego, WUM
Wojewódzki Szpital Zakaźny, Oddział XI Pediatryczny Zakaźny
ul. Wolska 37, 01-201 Warszawa
tel. (22) 33-55-250
[email protected]