Odległe następstwa leczenia zapobiegającego rozwojowi nacieków białaczkowych w ośrodkowym układzie nerwowym u dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną: wysokie dożylne dawki metotreksatu versus napromienienie ośrodkowego układu nerwowego – przegląd piśmiennictwa

Late sequelae of central nervous system prophylaxis in children with acute lymphoblastic leukemia: high doses of intravenous methotrexate versus radiotherapy of the central nervous system – review of literature

Olga Zając-Spychała, Jacek Wachowiak
Klinika Onkologii, Hematologii i Transplantologii Pediatrycznej UM w Poznaniu
Kierownik: prof. zw. dr hab. med. J. Wachowiak


Streszczenie
Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) jest najczęstszym nowotworem wieku dziecięcego. Wszystkie stosowane obecnie programy terapeutyczne wykorzystywane w leczeniu ALL u dzieci obejmują postępowanie zapobiegające rozwojowi zmian białaczkowych w ośrodkowym układzie nerwowym, tzw. profilaktyczną terapią OUN. Początkowo uważano, że najlepszą metodą zapobiegania białaczce ośrodkowego układu nerwowego jest radioterapia. Okazało się jednak, że metoda jest skuteczna, ale jednocześnie związana z ryzykiem wystąpienia późnych powikłań w zakresie ośrodkowego układu nerwowego. W obecnie stosowanym w Polsce programie leczenia ostrej białaczki limfoblastycznej u dzieci profilaktyczna dawka radioterapii została zmniejszona o połowę do 12 Gy i jest stosowana jedynie u dzieci z grupy wysokiego ryzyka wznowy oraz u dzieci z T-komórkową ALL (T-ALL). Uzupełnieniem radioterapii jest dokanałowe podawanie metotreksatu w monoterapii lub w połączeniu z cytarabiną i hydrokortyzonem oraz chemioterapia systemowa z zastosowaniem metotreksatu dożylnie w wysokich lub średnich dawkach (w zależności od grupy ryzyka i immunofenotypu białaczki). Liczne badania wykazały, iż radioterapia ośrodkowego układu nerwowego wysokimi dawkami promieniowania może upośledzać rozwój poznawczy dziecka powodując zaburzenia pamięci, koordynacji wzrokowo-ruchowej, uwagi oraz obniżenie ilorazu inteligencji. Stopień zaburzenia funkcji poznawczych jest zależny od dawki promieniowania skierowanej na struktury przyśrodkowe płata skroniowego, w szczególności na hipokamp i okoliczną część kory mózgowej. Metotreksat stosowany dożylnie w wysokich dawkach w leczeniu zapobiegającym rozwojowi nacieków białaczkowych w ośrodkowym układzie nerwowym zaburza metabolizm kwasu foliowego, który jest niezbędny do prawidłowego rozwoju i optymalnego funkcjonowania neuronów. Wykazano już, że pacjentów, u których stosowano wysokie dawki metotreksatu cechuje gorsza pamięć oraz niższy iloraz inteligencji niż tych, u których nie stosowano metotreksatu. Jednakże dane literaturowe są niejednoznaczne. Brak natomiast danych dotyczących odległych neuroanatomicznych i neuropsychologicznych następstw, stosowanych obecnie metod zapobiegania rozwojowi białaczki ośrodkowego układu nerwowego, tj. niskich dawek radioterapii w połączeniu z wysokimi dożylnymi dawkami metotreksatu.

Słowa kluczowe: ostra białaczka limfoblastyczna, profilaktyka ośrodkowego układu nerwowego, odległe następstwa, dzieci


Abstract
Acute lymphoblastic leukemia is the most common malignancy in children. All current therapy regimens used in the treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia include prophylaxis of the central nervous system. Initially it was thought that the best way of central nervous system prophylaxis is radiotherapy. But despite its effectiveness this method, may cause late sequelae and complications. In the programme currently used in Poland to treat acute lymphoblastic leukemia, prophylactic radiotherapy has been reduced by 50% (12 Gy) and is used only in patients stratified into the high risk group and in patients diagnosed as T-cell ALL (T-ALL). Complementary to radiotherapy, intrathecal methotrexate is given alone or in combination with cytarabine and hydrocortisone is given, as well as systemic chemotherapy with intravenous methotrexate is administered in high or medium doses (depending on risk groups and leukemia immunophenotype). Recent studies have shown that high dose irradiation of the central nervous system impairs cognitive development causing memory loss, visuomotor coordination impairment, attention disorders and reduction in the intelligence quotient. It has been proved that the degree of cognitive impairment depends on the radiation dose directed to the medial temporal lobe structures, particularly in the hippocampus and the surrounding cortex. Also, methotrexate used intravenously in high doses, interferes with the metabolism of folic acid which is necessary for normal development and the optimal functioning of neurons in the central nervous system. It has been proved that patients who have been treated with high doses of methotrexate are characterized by reduced memory skills and a lower intelligence quotient. The literature data concerning long term neuroanatomical abnormalities and neuropsychological deficits are ambiguous, and there is still no data concerning current methods of central nervous system prophylaxis with low doses of irradiation in combination with high doses of intravenous methotrexate.



Key words: acute lymphoblastic leukemia, central nervous system prophylaxis, late sequelae, children

WSTĘP
Ostra białaczka limfoblastyczna (acute lymphoblastic leukemia, ALL) jest najczęstszym nowotworem wieku dziecięcego (25-28%) występującym z częstością około 4 na 100 000 dzieci (1). Rozpoznanie ALL ustala się na podstawie badania cytomorfologicznego, immunofenotypowego oraz cytogenetycznego aspiratu szpiku kostnego. Wyniki tych badań umożliwiają szczegółową charakterystykę ALL oraz wstępną ocenę rokowania, a to z kolei pozwala na dokładniejszą kwalifikację pacjentów do grup ryzyka, stratyfikację terapii i poprawę wyników leczenia.

LECZENIE OSTREJ BIAŁACZKI LIMFOBLASTYCZNEJ U DZIECI
Wszystkie stosowane obecnie programy terapeutyczne wykorzystywane w leczeniu ALL u dzieci, opierają się na wielolekowej chemioterapii złożonej z kolejno następujących po sobie faz indukcji remisji, konsolidacji, reindukcji, leczenia podtrzymującego oraz postępowania zapobiegającego białaczce ośrodkowego układu nerwowego, tzw. profilaktycznej terapii ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
Uważa się, że u większości pacjentów z ALL dochodzi do nacieczenia OUN przez limfoblasty białaczkowe, choć może być ono klinicznie nierozpoznane. Niektórzy autorzy podkreślają, że bez zastosowania postępowania zapobiegającego do klinicznie jawnego zajęcia OUN przez blasty białaczkowe, dochodzi aż u około 80% dzieci z ALL. Dzieje się tak ze względu na barierę krew–mózg, przez którą leki cytostatyczne podawane zarówno doustnie jak i dożylnie w konwencjonalnych dawkach, nie penetrują w dostatecznym stopniu do mózgowia (2).
Początkowo, w latach 70-tych XX wieku, uważano, że najlepszym sposobem profilaktyki chroniącej ośrodkowy układ nerwowy jest radioterapia (OUN-RTX) (3). Okazało się jednak, że metoda ta pomimo znacznej skuteczności, obarczona jest dużym ryzykiem późnych powikłań. Należą do nich: zahamowanie wzrostu, zaburzenia neurologiczne, deficyty intelektualne czy wtórne nowotwory OUN (2). Stąd, we wszystkich obecnie stosowanych programach leczenia ALL profilaktyczna radioterapia OUN w dawce 24 Gy została zastąpiona chemioterapią systemową z zastosowaniem metotreksatu dożylnie w wysokich dawkach (HD-MTX; 5 g/m2) w przypadku grupy wysokiego ryzyka, lub średnich dawkach (MD-MTX; 2 g/m2) dla grupy standardowego i pośredniego ryzyka. W grupie wysokiego ryzyka metotreksat stosuje się w połączeniu z profilaktyczną radioterapią OUN w dawce 12 Gy, tj. o połowę mniejszej niż uprzednio. Należy przy tym podkreślić, że obecnie wszystkie dzieci otrzymują dokanałowo metotreksat (MTX), który u dzieci z grupy wysokiego ryzyka podawany jest w połączeniu z cytarabiną (ARA-C) i prednizonem (PRED). Wykazano, że ta metoda zapobiegania białaczce OUN równie skutecznie jak radioterapia zapobiega wznowie mózgowej białaczki bez jednoczesnego wzrostu ryzyka wczesnych powikłań związanych z toksycznością narządową stosowanej terapii, w tym wczesnych powikłań ze strony OUN (4-6). W Polsce wysokie dawki metotreksatu zamiast profilaktycznego napromienienia ośrodkowego układu nerwowego u dzieci z ALL z grupy ryzyka standardowego, stosuje się od 1993 r., w tym w latach 1993-2001 w ramach zmodyfikowanego programu terapeutycznego ALL BFM 90, a od 2002 r. w ramach międzynarodowego programu ALL IC-BFM 2002. Ten ostatni program zakłada stratyfikację pacjentów do trzech grup ryzyka w zależności od wieku dziecka, liczby leukocytów w krwi obwodowej w momencie rozpoznania, immunofenotypu limfoblastów, odpowiedzi na wstępną kortykoterapię, odsetka limfoblastów w 15 i 33 dobie leczenia indukującego remisję, czasu uzyskania remisji oraz występowania translokacji t(9;22) lub t(4;11) (tab. I).

WYNIKI LECZENIA ALL U DZIECI
Dzięki postępowi, jaki dokonał się w diagnostyce i leczeniu ALL, u dzieci między innymi w rezultacie stosowania profilaktycznej terapii OUN, obecnie 4-letnie prawdopodobieństwo przeżycia wolnego od niekorzystnych zdarzeń (ang. probabiliy of event free survival, pEFS) u wszystkich dzieci leczonych z powodu ALL wynosi ok. 83%, a dla poszczególnych grup ryzyka odpowiednio: 95% w grupie ryzyka standardowego (standard risk, SR), 79% w grupie pośredniego ryzyka (intermediate risk, IR) i 70% w grupie wysokiego ryzyka (high risk, HR) (1). Wysoka wyleczalność ALL u dzieci sprawia, że jest coraz większa populacja ozdrowieńców. Populacja ta wymaga systematycznego monitorowania odległych następstw zastosowanego leczenia, w tym dotyczących OUN. Prowadzenie określonych badań i pogłębianie analizy jest konieczne, gdyż wczesne zastosowanie terapii w przypadku stwierdzenia późnych powikłań leczenia onkologicznego decyduje o stanie zdrowia i jakości życia pacjentów wyleczonych w dzieciństwie z choroby nowotworowej (7). Ponadto wyniki analizy odległych następstw leczenia onkologicznego według określonego programu terapeutycznego stanowią ważną wskazówkę co do wprowadzenia ewentualnych modyfikacji, dzięki którym terapia staje się coraz bardziej bezpieczna, a równocześnie skuteczniejsza.

MECHANIZM DZIAŁANIA NEUROTOKSYCZNEGO NAPROMIENIENIA OŚRODKOWEGO UKŁADU NERWOWEGO I WYSTĘPUJĄCE POWIKŁANIA
Radioterapia oparta jest o energię promieniowania jonizującego. Jonizacja w komórkach żywych powoduje szereg zjawisk fizykochemicznych, które prowadzą do zahamowania podziałów komórkowych i procesów metabolicznych, a w konsekwencji do obumierania komórek. Ośrodkowy układ nerwowy zostaje napromieniowany w sposób równomierny, jednak następstwa napromienienia w różnych częściach mózgowia nie są jednakowe. Jednym z najbardziej wrażliwych na promieniowanie jonizujące obszarów mózgu jest układ limbiczny, a zwłaszcza okolica hipokampa. Hipokamp jest elementem układu limbicznego odpowiedzialnym głównie za pamięć. Jest on także główną strukturą, w której zachodzi postnatalna neurogeneza. W strefie podziarnistej zakrętu zębatego hipokampa znajdują się tzw. neuronalne komórki macierzyste (neural stem cells, NSC) stanowiące samoodnawialną populację komórek prekursorowych, które przekształcają się w dojrzałe neurony i włączają do istniejących sieci nerwowych. Te nowe populacje neuronów pełnią kluczową rolę w procesie uczenia się i zapamiętywania (8). Napromienienie mózgowa powoduje redukcję proliferacji neuronalnych komórek macierzystych o 62%, a prawidłowa neurogeneza jest prawie całkowicie zahamowana (9). Konsekwencją są istotne zaburzenie funkcji poznawczych opisywane w tej grupie chorych. Liczne badania wykazały, iż napromienienie OUN upośledza rozwój poznawczy dziecka (8-11). Miesiące lub lata po radioterapii u pacjentów występują zaburzenia pamięci, koordynacji wzrokowo- -ruchowej, koncentracji uwagi oraz obniżenie ilorazu inteligencji (12). Udowodniono, iż stopień zaburzenia funkcji poznawczych jest zależny od dawki promieniowania skierowanej na struktury przyśrodkowe płata skroniowego, w szczególności na hipokamp i okoliczną część kory mózgowej (11). Zaburzenia te spostrzega się przede wszystkim u najmłodszych dzieci (<5 roku życia), które ze względu na niedojrzałość struktur mózgowia są szczególnie wrażliwe na uszkadzające działanie napromienienia (13). Inne poważne powikłania ze strony OUN po radioterapii, opisywane w literaturze (opóźnienie rozwoju umysłowego, drgawki, zaburzenia wzrastania, głuchota, wtórne nowotwory), odnoszą się do dawki 24 Gy, która obecnie już nie jest stosowana w leczeniu dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną (14).

MECHANIZM DZIAŁANIA NEUROTOKSYCZNEGO METOTREKSATU I POWIKŁANIA NEUROLOGICZNR PO ZASTOSOWANIU JEGO WYSOKICH DAWEK
Uważa się, że spośród leków stosowanych w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej u dzieci, za późną neurotoksyczność odpowiada metotreksat (MTX) podawany dożylnie i dokanałowo oraz arabinozyd cytozyny (ARA-C) i prednizon (PRED) podawane dokanałowo. Spostrzegane odległe następstwa wiązane są przede wszystkim z działaniem metotreksatu (15). Mechanizm jego działania polega na nieodwracalnym wiązaniu się z dehydrogenazą tetrahydrofolianową co uniemożliwia syntezę kwasu tetrahydrofoliowego niezbędnego w dalszym procesie syntezy DNA i RNA. W ten sposób metotreksat zaburza metabolizm kwasu foliowego, który jest niezbędny do prawidłowego rozwoju i optymalnego funkcjonowania neuronów w ośrodkowym układzie nerwowym. Należy pamiętać, że do mielinizacji neuronów niezbędne jest odpowiednie stężenie kwasu foliowego w płynie mózgowo-rdzeniowym, które jest 2-3 wyższe niż w surowicy krwi. Powtarzające się wysokie stężenia MTX w surowicy i płynie mózgowo-rdzeniowym mogą prowadzić do niedoborów kwasu foliowego, a w rezultacie do zaburzeń mielinizacji i rozwoju leukoencefalopatii, a nawet martwicy neuronów, co klinicznie manifestuje się w postaci wczesnych i późnych objawów neuropatologicznych (16). Wczesna neurotoksyczność metotreksatu zazwyczaj manifestuje się drgawkami lub objawami przypominającymi przemijający udar niedokrwienny. Objawy niepożądane terapii MTX mogą pojawić się również znacznie później jako trwałe, postępujące zaburzenia neuropoznawcze. Częstość występowania tych powikłań dzieci leczonych z powodu ALL wynosi od 3 do 11% u i zależy od dawki oraz skumulowanego czasu ekspozycji na toksyczne stężenie metotreksatu po podaniu go w wysokich dawkach systemowo lub dokanałowo (15). Natomiast, jak dotąd, nie ma pogłębionych badań dotyczących związku między stężeniem MTX w płynie mózgowo-rdzeniowym, jego parametrami farmakokinetycznymi i neurotoksycznością.

ZMIANY STRUKTURALNE W OŚRODKOWYM UKŁADZIE NERWOWYM PO NAPROMINIENIU OUN ORAZ PO TERAPII WYSOKIMI DAWKAMI METOTREKSATU W BADANIACH OBRAZOWYCH
Odległe zmiany strukturalne w ośrodkowym układzie nerwowym u dzieci po zakończeniu leczenia ALL nie zawsze korelują z zaburzeniami neuropsychologicznymi. Spostrzeżenia dotyczące częstości występowania tych zmian nie są jednoznaczne i w dużej mierze zależą od metody badania (14, 17, 18). W badaniach, w których używano tomografii komputerowej do oceny ośrodkowego układu nerwowego częstość występowania zmian anatomicznych związanych z terapią wysokimi dawkami metotreksatu wynosiła od 9 do 35%, w zależności od czasu jaki upłynął od zakończenia leczenia. Zmiany strukturalne stwierdzane w tomografii komputerowej to poszerzenie komór i przestrzeni podpajęczynówkowej, rozrzedzenie i zanik istoty białej. Zmiany te mogą być odwracalne. Występują jednak także zmiany nieodwracalne pod postacią zwapnień części korowej mózgu (19). Poszerzenie komór i przestrzeni podpajęczynówkowej jest konsekwencją zaniku kory mózgowej w wyniku obumierania neuronów. Zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym (hipodensyjne obszary okołokomorowe, poszerzenie bruzd i komór mózgowia) opisywane w tomografii komputerowej mogą być również konsekwencją radioterapii OUN przy użyciu dawki 24 Gy (14). Nie udowodniono natomiast związku pomiędzy zanikiem kory mózgowej i stosowaniem napromienienia OUN w niższych dawkach (18).
Obecnie najczęściej stosowaną metodą obrazowania OUN jest technika rezonansu magnetycznego (MR). W obrazach MR najczęstszym objawem uszkodzenia OUN spowodowanego przez MTX w obrazach MR jest przejściowa (zanikająca około 1,5 roku po leczeniu) lub trwała leukoencefalopatia (LE) widoczna jako hiperintensywne w czasie T2 ogniska w obrębie istoty białej (19). Częstość występowania tych zmian waha się w różnych badaniach od 18-76% u dzieci z ALL już w trakcie leczenia, a od 5-53% po zakończeniu leczenia (20). Udowodniono, iż nasilenie toksycznych zmian strukturalnych w OUN jest zależne od dawki oraz skumulowanego czasu ekspozycji na wysokie stężenia MTX (21). Aby lepiej dokładniej opisać zmiany toksyczne wprowadzono ocenę ilościową opartą na skali opracowanej przez Wilsona (20). Obrazy MR, w których nie stwierdzano zmian o charakterze leukoencefalopatii, oceniano jako 0. Stopień 1 odpowiadał łagodnym zmianom, które nie przekraczały granic istoty białej (zajmowały mniej niż 25% istoty białej). Umiarkowane zmiany rozciągające się do granicy między istotą białą i istotą szarą oceniano jako stopień 2 (zajmowały 25-50% istoty białej). Stopień 3 oznaczał rozlane zmiany (>50% istoty białej) obejmujące granicę między istotą białą a szarą i przekraczające środek półowalny Vieussensa (22). Inną metodą oszacowania rozległości leukoencefalopatii jest ocena stosunku zmienionej istoty białej do istoty białej prawidłowej w obrazach MR (ang. normal-appearing white matter, NAWM) (19). Niezależnie od sposobu oceny leukoencefalopatii obserwowanej w obrazach MR u pacjentów po leczeniu wysokimi dawkami MTX, brak jest jednoznacznych ustaleń co do wpływu obserwowanych zmian na funkcjonowanie neuropoznawcze i rozwój umysłowy tej grupy pacjentów (23). Charakterystycznym następstwem napromieniania OUN opisywaną w badaniach MR jest mikroangiopatia spowodowana mineralizacją ściany drobnych naczyń krwionośnych, która powoduje ich okluzję, głównie w zwojach podstawy mózgu. Zmiany te są szczególnie widoczne u pacjentów, u których radioterapię zastosowano przed ukończeniem 10 roku życia oraz u chorych, którzy byli napromienieni dawką wyższą niż 15 Gy (14).

NASTĘPSTWA NEUROLOGICZNE NAPROMIENIENIA OUN
U dzieci leczonych z powodu ostrej białaczki limfoblastycznej OUN-RTX było pierwszą metodą zapobiegającą rozprzestrzenianiu się choroby na OUN. Dzięki niej udało się poprawić wyniki leczenia, i zmniejszyć liczbę niepowodzeń z powodu wznowy choroby obejmującej OUN (z 70% do 2-3%) (24). Jednak szybko okazało się, że leczenie to skuteczne przy zastosowaniu, zalecanego wówczas napromieniania OUN dawką 24 Gy powoduje późne powikłania w postaci zaburzeń neuropsychologicznych. Pacjenci, u których zastosowano profilaktyczną radioterapię uzyskiwali słabsze wyniki w testach służących do badania ilorazu inteligencji niż pacjenci, których nie napromieniono, a u których zastosowano HD-MTX (14). Liczne badania udowodniły związek pomiędzy radioterapią obejmującą OUN a obniżeniem ilorazu inteligencji (IQ) o średnio 9-10 punktów u dzieci wyleczonych z ostrej białaczki limfoblastycznej. Negatywny wpływ był większy w zakresie skal bezsłownych, zadaniowych. Zastosowanie radioterapii wiązało się także z pogorszeniem koordynacji wzorkowo-ruchowej, pamięci werbalnej i przestrzennej, obniżeniem zdolności matematycznych, koncentracji uwagi i umiejętności przetwarzania informacji (25, 26). Konsekwencją wymienionych zaburzeń były gorsze osiągnięcia w nauce, co przekładało się na gorszą jakość życia tej grupy pacjentów (27). Obecnie wysokie dawki napromieniania (24 Gy) nie są już stosowane w leczeniu dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną. Profilaktyczna radioterapia OUN przeprowadzana jest wyłącznie u pacjentów z białaczką T-komórkową (T-ALL) oraz u pacjentów (niezależnie od immunofenotypu białaczki) z grupy wysokiego ryzyka (28). Wskazania do napromieniania OUN oraz stosowane dawki według obowiązującego programu ALL IC-BFM 2002 przedstawia tabela II. Dotychczas nie pojawiły się publikacje dotyczące związku radioterapii w obecnie stosowanej u dzieci dawce 12 Gy z wystąpieniem zaburzeń neuropoznawczych w późniejszym wieku.

Inteligencja
Campbell i wsp. w przeprowadzonej metaanalizie wykazali, że dzieci leczone z zastosowaniem napromienienia OUN, niezależnie od dawki, mają niższy iloraz inteligencji w porównaniu z dziećmi, u których nie zastosowano radioterapii. Nawet w badaniach, w których nie uzyskano różnic w ilorazie inteligencji dzieci z obu grup, pacjenci po napromienieniu OUN osiągali gorsze wyniki w nauce oraz gorsze wyniki w testach pamięci (13). Waber z kolei nie znajduje różnic w poziomie inteligencji pomiędzy pacjentami leczonymi z lub bez zastosowania radioterapii, jednakże w grupie otrzymującej wyłącznie chemioterapię dzieci uzyskiwały lepsze wyniki w zakresie pamięci wzrokowej i zdolności adaptacyjnych (29). Dotychczas, nie ustalono jeszcze jednoznacznie, jaki wpływ ma obecnie stosowana u dzieci z ALL dawka napromienienia OUN (12 Gy) na występowanie odległych, niepożądanych skutków w postaci zaburzeń neuropsychologicznych. Większość badaczy wskazuje na negatywny wpływ radioterapii, stosowanej nawet w niskiej dawce, na iloraz inteligencji (10). Są jednak autorzy, którzy nie stwierdzili istotnej statystycznie różnicy w poziomie inteligencji u dzieci z ALL leczonych z zastosowaniem radioterapii, przy obecnie stosowanym dawkowaniu (13).

Pamięć
Trudności w zapamiętywaniu będące, powikłaniem po napromienieniu OUN, wynikają nie tylko z wolniejszego przetwarzania informacji, ale także z upośledzonego upośledzonego rozwoju tych umiejętności, co potęguje deficyty pamięci (29). Zaburzenia pamięci spowodowane napromienieniem są najbardziej widoczne u najmłodszych pacjentów i potęgowane przez późniejszy gorszy rozwój mechanizmów działających w procesie zapamiętywania; stąd większe trudności w zapamiętywaniu występują u dzieci, które w momencie napromienienia nie ukończyły 5 roku życia (10).

Kordynacja wzrokowo-ruchowa i koncentracja uwagi
Pacjenci, u których zastosowano napromienienie OUN dawką 18 Gy cechują się gorszą koncentracją uwagi, większym ryzykiem rozpraszania uwagi, a w konsekwencji większymi trudnościami w nauce niż pacjenci, u których nie zastosowano radioterapii OUN (26). Brak natomiast danych literaturowych wskazujących na wpływ działania radioterapii obejmującej OUN na upośledzenie koordynacji wzrokowej. Może to wynikać z braku jak dotąd odpowiednio wnikliwej analizy gorszych wyników testów dotyczących ilorazu inteligencji u pacjentów napromienionych, u których jedną z przyczyn obniżenia IQ mogłyby być problemy z koordynacją wzrokowo-ruchową.

NASTĘPSTWA NAUROPSYCHOLOGICZNE U PACJENTÓW LECZONYCH WYSOKIMI DAWKAMI METOTREKSATU
Pomimo coraz liczniejszych wyników badań dotyczących późnych powikłań wywoływanych przez wysokie dawki MTX (13-15, 25, 27, 30), dane dotyczące deficytów neuropsychologicznych są niejednoznaczne, a badanie ze względu na różnice w metodologii trudne do porównania. Funkcjonowanie neuropoznawcze u dzieci z ALL leczonych z zastosowaniem chemioterapii i radioterapii porównuje się do grup kontrolnych złożonych z dzieci leczonych wyłącznie chemioterapią. W innych badaniach grupę odniesienia stanowiło rodzeństwo chorych na ALL dzieci (31). Inną trudność stanowi fakt, że badania dotyczą pacjenta po zakończeniu leczenia, nie znając jego oceny neuropsychologicznej z okresu przed zachorowaniem. Stąd trudne jest określenie, które deficyty neuropsychologiczne są konsekwencją leczenia ostrej białaczki limfoblastycznej, a które stanowią cechę osobniczą pacjenta niezależną od choroby. Autorzy publikowanych na ten temat prac, najczęściej badają wybrane aspekty funkcjonowania neuropsychologicznego, jak inteligencja, uwaga, pamięć. Celem pełnej analizy jest dokonanie przeglądu prac dotyczących możliwości wystąpienia niepożądanych następstw neuropsychologicznych po chemioterapii w rozbiciu na takie czynniki jak: inteligencję, pamięć, koordynację wzrokowo-ruchową i skupienie uwagi.

Inteligencja
Większość opublikowanych dotychczas wyników badań potwierdza hipotezę, iż wysokie dawki metotreksatu stosowane w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej w dzieciństwie wywierają niekorzystny wpływ na rozwój mózgowia, co znajduje odzwierciedlenie w wynikach testów dotyczących ilorazu inteligencji dzieci leczonych z zastosowaniem HD-MTX (30). Nawet jeśli uzyskiwana wartość ilorazu inteligencji (IQ) jest w granicach normy wiekowej, jest on niższy o co najmniej jedno odchylenie standardowe od grupy kontrolnej. Wyniki te uzyskano zarówno dla pełnego IQ mierzonego przy użyciu Skali Inteligencji Wechslera dla Dzieci (WISC-R), jak i przy podziale na skale słowne i bezsłowne, czyli wykonaniowe (30). Inni autorzy wskazują, iż stosowanie nawet wysokich dawek MTX w skojarzeniu z terapią dokanałową, ale bez zastosowania radioterapii nie powodują obniżenia wyników testów inteligencji w porównaniu do norm populacyjnych (32-34). Trudność w ocenie wpływu samej chemioterapii na późniejsze deficyty poznawcze wynika z tego, iż opisywane grupy różnią się zastosowanym programem leczenia (także dawkami MTX), co uniemożliwia porównywanie uzyskiwanych wyników. Z kolei Mennes (35) tłumaczy niejednoznaczne wyniki oceny IQ wśród pacjentów leczonych wyłącznie chemioterapią tym, że zastosowane leczenie oddziałuje jedynie na pewne aspekty funkcjonowania neuropsychologicznego i niezbędne są dokładniejsze badania oceniające poszczególne funkcje, a nie jedynie badanie ilorazu inteligencji. Stąd coraz więcej badaczy analizuje tylko określone aspekty funkcjonowania poznawczego dzieci leczonych wysokimi dawkami MTX (36-38).

Koncentracja uwagi
Uwaga jest właściwością psychiczną najbardziej wrażliwą na nabyte uszkodzenia mózgu powstałe w dzieciństwie. Wynika to z faktu, iż odpowiedzialna za uwagę kora w odcinku przedczołowym mózgu nie jest w pełni rozwinięta aż do okresu wczesnej dorosłości (31). Udowodnione występowanie zaburzeń koncentracji uwagi u dzieci leczonych w przeszłości z powodu ALL, dotyczą różnych jej wymiarów, a w szczególności zakresu, przerzutności, trwałości (21, 30, 35, 39). Mennes (35) uważa, że istotą zaburzonej koncentracji uwagi jest mniejsza szybkość przetwarzania informacji w ośrodkowym układzie nerwowym, co wtórnie wpływa na efektywność tego przetwarzania. Badania Reddicka wykazały ścisłą zależność między zdolnością koncentracji uwagi a objętością istoty białej w ośrodkowym układzie nerwowym (39). Z kolei Jansen udowadnia, że deficyty w zakresie trwałości uwagi u tych pacjentów wynikają ze zmniejszonych rezerw zdolności poznawczych (31).

Pamięć
Koncentracja uwagi jest konieczna, ale nie wystarczająca do właściwego zapamiętywania. Wymaga ono dodatkowej obróbki umysłowej zapamiętywanych informacji. Nieefektywne przechowywanie nowych informacji może być spowodowane zarówno przez zaburzoną koncentrację uwagi zakłócającą proces zapamiętywania, jak i przez gorsze umiejętności przetwarzania informacji (34). Niezależnie od mechanizmu, badacze są zgodni, że wysokie dawki MTX stosowane w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej, niezależnie od zastosowanej radioterapii, upośledzają zdolność zapamiętywania (36). To zaś powoduje trudności w nauce, co znajduje odzwierciedlenie w późniejszych osiągnięciach szkolnych, zarówno w zakresie przedmiotów ścisłych, jak i humanistycznych (39).

Koordynacja wzrokowo-ruchowa
Za koordynację wzrokowo-ruchową odpowiada kora czołowa i przedczołowa, a więc obszar szczególnie narażony na neurotoksyczne następstwa chemioterapii stosowanej w dzieciństwie (21). Integracja wykonywanych ruchów z percepcją rzeczywistości przebiega gorzej u dzieci, które leczono stosując HD-MTX. Można to tłumaczyć wolniejszym przetwarzaniem informacji. Badania Mahone (37) wykazały, że następują opóźnienia na etapie przetwarzania informacji, uzyskiwanych drogą zmysłów, koniecznych do podejmowania decyzji o wykonaniu ruchu oraz na etapie koordynacji ruchu jako reakcji na dostrzegany bodziec. Wykluczono natomiast wpływ innych czynników mogących zakłócać koordynację wzorkowo-ruchową. Zaburzenia te występują także u dzieci, u których nie stwierdzono istotnie niższego ilorazu inteligencji, co potwierdza tezę, że niezbędne są dokładne badania poszczególnych właściwości psychicznych dla dokładniejszej oceny występujących deficytów neuropsychologicznych.

CZYNNIKI RYZYKA ZABURZEŃ NEUROPSYCHOLOGICZNYCH W NASTĘPSTWIE LECZENIA DZIECI Z OSTRĄ BIAŁACZKĄ LIMFOBLASTYCZNĄ
Na podstawie dokonanego przeglądu piśmiennictwa wydaje się, że najważniejszymi czynnikami ryzyka rozwoju odległych powikłań neurologicznych i neuropsychologicznych u osób wyleczonych w dzieciństwie z ostrej białaczki limfoblastycznej, można zaliczyć młodszy wiek w chwili rozpoznania choroby, płeć i intensywność leczenia. Młodszy wiek w chwili rozpoznania choroby sprzyja występowaniu zaburzeń procesów poznawczych w późniejszym okresie życia (21, 38). Tłumaczy się to większą wrażliwością mniej dojrzałych struktur mózgowia na neurotoksyczne działanie stosowanego leczenia. Powszechnie przyjmuje się, że dzieci poniżej 5 r.ż., w momencie rozpoznania białaczki, są bardziej narażone na późne powikłania neuropsychologiczne niż dzieci starsze (13). Znaczenie wieku jako czynnika ryzyka występowania następstw neuropsychologicznych, odnosi się zarówno do pacjentów leczonych z wykorzystaniem napromienienia OUN, jak i u dzieci leczonych wyłącznie wysokimi dawkami metotreksatu i jedno- lub trójlekową chemioterapią dokanałową.
Niektóre badania wskazują, że dziewczynki są bardziej narażone na powikłania neuropsychologiczne niż chłopcy (21, 38). Manifestuje się to gorszymi wynikami zarówno w testach oceniających iloraz inteligencji, jak i w testach badających poszczególne właściwości psychiczne. Brak jednak jednoznacznego wyjaśnienia dla dostrzeganych różnic. De Bellis (40) tłumaczy to różnym tempem dojrzewania mózgu u obu płci. Przyrost istoty białej mózgu jest wolniejszy u dziewcząt niż u chłopców, co może być przyczyną większej podatności płci żeńskiej na powikłania neuropsychologiczne stosowanego leczenia. Buizer (21) wykazał zależność pomiędzy intensywnością leczenia, a późniejszym funkcjonowaniem poznawczym dziecka. Niekorzystne następstwa zastosowanego leczenia są bardziej widoczne u pacjentów leczonych intensywniej, tzn. wyższymi dawkami MTX lub OUN-RTX. Wskazuje się na ścisłą zależność występowania powikłań neuropsychologicznych z zastosowaniem wysokich dawek metotreksatu (HD-MTX) (21, 38).
Podsumowując, można stwierdzić, iż leczenie metotreksatem jak i napromienianie OUN w dawkach stosowanych uprzednio, w ramach postępowania zapobiegającego rozwojowi białaczki OUN u dzieci z ALL, wywołują odległe następstwa neuroanatomiczne i neuropsychologiczne. Zmiany strukturalne widoczne w badaniach MR jako leukoencefalopatia, znajdują odzwierciedlenie w funkcjonowaniu poznawczym ozdrowieńców, jako istotne obniżenie ilorazu inteligencji, zaburzenia pamięci oraz koncentracji uwagi. Zaburzenia te są bardziej nasilone u dzieci, u których zastosowano napromienianie, niż u tych, które leczone były wyłącznie chemioterapią. Jednakże trzeba podkreślić, że doniesienia dotyczące konsekwencji napromienienia ośrodkowego układu nerwowego dawką 18 Gy w połączeniu z HD-MTX są nadal nieliczne (29). Wykazano jednak że również mniejsze dawki napromienienia mogą być neurotoksyczne i powodują niepożądane efekty. W dostępnym piśmiennictwie brak jest dotychczas publikacji odnoszących się do późnych powikłań napromienienia przy stosowaniu obecnie niższych dawek (12 Gy) w połączeniu z podawaniem HD-MTX.
Należy zakładać, że dokładne poznanie następstw neuroanatomicznych i neuropsychologicznych leczenia dzieci z ALL oraz dalszy postęp techniczny i rozwój farmakologii doprowadzą do dalszej optymalizacji jakości życia w wieku dorosłym, dzieci z ALL wyleczonych w dzieciństwie.

PIŚMIENNICTWO

1. Kowalczyk J.R.: Ostra białaczka limfoblastyczna. W: Onkologia i hematologia dziecięca (red. Chybicka A., Sawicz-Birkowska K.). PZWL, Warszawa 2008, 205-219.
2. Buizer A.I., de Sonneville L.M., Veerman A.J.: Effects of chemotherapy on neurocognitive function in children with acute lymphoblastic leukemia: a critical review of the literature. Pediatr. Blood Cancer. 2009, 52(4), 447-454.
3. Waber D.P., Silverman L.B., Catania L., Mautz W., Rue M., Gelber R.D., Levy D.E., Goldwasser M.A., Adams H., Dufresne A., Metzger V., Romero I., Tarbell N.J., Dalton V.K., Sallan S.E.: Outcomes of a randomized trial of hyperfractionated cranial radiation therapy for treatment of high-risk acute lymphoblastic leukemia: therapeutic efficacy and neurotoxicity. J. Clin. Oncol. 2004, 22(13), 2701-2707.
4. Derwich K., Wachowiak J., Kaczmarek-Kanold M., Balcerska A., Balwierz W., Chybicka A., Kowalczyk J. R., Matysiak M., Jackowska T., Sońta-Jakimczyk D., Wysocki M., Chełmecka-Hanuszkiewicz L., Ćwiklińska M., Kołtan A., Malinowska I., Odój T., Płoszyńska A., Steczowicz M., Wojciechowska V., Wójtowicz A.: Wyniki leczenia ostrej białaczki limfoblastycznej grupy standardowego ryzyka (ALL-SR) u dzieci z zastosowaniem wysokich dawek metotreksatu (HD-MTX 5,0 g/m2) . 11 lat doświadczeń Polskiej Pediatrycznej Grupy ds. Leczenia Białaczek i Chłoniaków. Przegląd Lekarski 2006, 63(1), 7-10.
5. Schrappe M., Camitta B., Pui C-H. i wsp.: Longterm results of large prospective trials in childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 2000, 14, 2193.
6. Schrappe M., Reiter A., Zimmermann M. i wsp.: Long-term results of four consecutive protocols in childhood ALL performed by the ALL-BFM study group from 1981 to 1995. Leukemia 2000, 14, 2205.
7. Stachowicz-Stencel T., Stefanowicz J., Bień E., Balcerska A.: Odlegle następstwa leczenia nowotworów złośliwych u dzieci. Forum Medycyny Rodzinnej 2009, 3(6), 485-493. 8. Monje M.L.: Cranial radiation therapy and damage to hippocampal neurogenesis. Dev. Disabil. Res. Rev. 2008, 14(3), 238-242.
9. Monje M.L., Mizumatsu S., Fike J.R., Palmer T.D.: Irradiation induces neural precursor-cell dysfunction. Nat. Med. 2002, 8(9), 955-962.
10. Anderson V.A., Godber T., Smibert E., Weiskop S., Ekert H.: Cognitive and academic outcome following cranial irradiation and chemotherapy in children: a longitudinal study. Br. J. Cancer 2000, 82(2), 255-262.
11. Abayomi O.K.: Pathogenesis of cognitive decline following therapeutic irradiation for head and neck tumors. Acta Oncol. 2002, 41(4), 346-351.
12. Strother D.R.: Tumors of the central nervous system. W: Pizzo P.P.A., Poplack D.G. (red.): Principles and practice of pediatric oncology. Philadelphia: Lippincott Wiliams and Wilkins.
13. Campbell L.K., Scaduto M., Sharp W., Dufton L., van Slyke D., Whitlock J.A., Compas B.: A meta-analysis of the neurocognitive sequelae of treatment for childhood acute lymphocytic leukemia. Pediatr. Blood Cancer 2007, 49(1), 65-73.
14. Hertzberg H., Huk W.J., Ueberall M.A., Langer T., Meier W., Dopfer R., Skalej M., Lackner H., Bode U., Janssen G., Zintl F., Beck J.D.: CNS late effects after ALL therapy in childhood. Part I: Neuroradiological findings in longterm survivors of childhood ALL - an evaluation of the interferences between morphology and neuropsychological performance. The German Late Effects Working Group. Med. Pediatr. Oncol. 1997, 28(6), 387-400.
15. Shuper A., Stark B., Kornreich L., Cohen I.J., Avrahami G., Yaniv I.: Methotrexate-related neurotoxicity in the treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia. Isr. Med. Assoc. J. 2002, 4(11), 1050-1053.
16. Cole P.D., Kamen B.A.: Delayed neurotoxicity associated with therapy for children with acute lymphoblastic leukemia. Ment. Retard. Dev. Disabil. Res. Rev. 2006, 12(3), 174-183.
17. Reddick W.E., Glass J.O., Helton K.J., Langston J.W., Xiong X., Wu S., Pui C.H.: Prevalence of leukoencephalopathy in children treated for acute lymphoblastic leukemia with high-dose methotrexate. AJNR Am. J. Neuroradiol. 2005, 26(5), 1263-1269.
18. Moleski M.: Neuropsychological, neuroanatomical, and neurophysiological consequences of CNS chemotherapy for acute lymphoblastic leukemia. Arch. Clin. Neuropsychol. 2000, 15(7), 603-630.
19. Reddick W.E., Glass J.O., Helton K.J., Langston J.W., Li C.S., Pui C.H.: A quantitative MR imaging assessment of leukoencephalopathy in children treated for acute lymphoblastic leukemia without irradiation. AJNR Am. J. Neuroradiol. 2005, 26(9), 2371-2377.
20. Wilson D.A., Nitschke R., Bowman M.E., Chaffin M.J., Sexauer C.L., Prince J.R.: Transient white matter changes on MR images in children undergoing chemotherapy for acute lymphocytic leukemia: correlation with neuropsychologic deficiencies. Radiology 1991, 180(1), 205-209.
21. Buizer A.I., de Sonneville L. M., van den Heuvel-Eibrink M. M., Veerman A.J.: Chemotherapy and attentional dysfunction in survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia: effect of treatment intensity. Pediatr.. Blood Cancer 2005, 45(3), 281-290.
22. Chu W.C., Chik K.W., Chan Y.L., Yeung D.K., Roebuck D.J., Howard R.G., Li C.K., Metreweli C.: White matter and cerebral metabolite changes in children undergoing treatment for acute lymphoblastic leukemia: longitudinal study with MR imaging and 1H MR spectroscopy. Radiology 2003, 229(3), 659-669.
23. Kellie S.J., Chaku J., Lockwood L.R., O’Regan P., Waters K.D., Wong C.K.: Late magnetic resonance imaging features of leukoencephalopathy in children with central nervous system tumours following high-dose methotrexate and neuraxis radiation therapy. Eur. J. Cancer 2005, 41(11), 1588-1596.
24. Waber D.P., Shapiro B.L., Carpentieri S.C., Gelber R.D., Zou G., Dufresne A., Romero I., Tarbell N.J., Silverman L.B., Sallan S.E.: Excellent therapeutic efficacy and minimal late neurotoxicity in children treated with 18 grays of cranial radiation therapy for high-risk acute lymphoblastic leukemia: a 7-year follow-up study of the Dana-Farber Cancer Institute Consortium Protocol 87-01. Cancer 2001, 92(1), 15-22.
25. Temming P., Jenney M.E.: The neurodevelopmental sequelae of childhood leukaemia and its treatment. Arch. Dis. Child. 2010, 95(11), 936-940.
26. Langer T., Martus P., Ottensmeier H., Hertzberg H., Beck J. D., Meier W.: CNS late-effects after ALL therapy in childhood. Part III: Neuropsychological performance in long-term survivors of childhood ALL: impairments of concentration, attention, and memory. Med. Pediatr. Oncol. 2002, 38, 320-328.
27. Janzen L.A., Spiegler B.J.: Neurodevelopmental sequelae of pediatric acute lymphoblastic leukemia and its treatment. Dev. Disabil. Res. Rev. 2008, 14(3), 185-195.
28. ALL IC-BFM 2002. A Randomized Trial of the I-BFM-SG for the Management of Childhood non-B Acute Lymphoblastic Leukemia. 2002.
29. Waber D.P., Turek J., Catania L., Stevenson K., Robaey P., Romero I., Adams H., Alyman C., Jandet-Brunet C., Neuberg D.S., Sallan S.E., Silverman L.B.: Neuropsychological outcomes from a randomized trial of triple intrathecal chemotherapy compared with 18 Gy cranial radiation as CNS treatment in acute lymphoblastic leukemia: findings from Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium Protocol 95-01. J. Clin. Oncol. 2007, 25(31), 4914-4921.
30. Lofstad G.E., Reinfjell T., Hestad K., Diseth T.H.: Cognitive outcome in children and adolescents treated for acute lymphoblastic leukaemia with chemotherapy only. Acta Paediatr. 2009, 98(1), 180-186.
31. Jansen N.C., Kingma A., Schuitema A., Bouma A., Veerman A.J., Kamps W.A.: Neuropsychological outcome in chemotherapyonly- treated children with acute lymphoblastic leukemia. J. Clin. Oncol. 2008, 26(18), 3025-3030.
32. Spiegler B.J., Kennedy K., Maze R., Greenberg M.L., Weitzman S., Hitzler J.K., Nathan P.C.: Comparison of long-term neurocognitive outcomes in young children with acute lymphoblastic leukemia treated with cranial radiation or high-dose or very high-dose intravenous methotrexate. J. Clin. Oncol. 2006, 24(24), 3858-3864.
33. Kingma A., Van Dommelen R.I., Mooyaart E.L., Wilmink J.T., Deelman B.G., Kamps W.A.: No major cognitive impairment in young children with acute lymphoblastic leukemia using chemotherapy only: a prospective longitudinal study. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 2002, 24(2), 106-114.
34. Harila M.J., Winqvist S., Lanning M., Bloigu R., Harila- Saari A.H.: Progressive neurocognitive impairment in young adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia. Pediatr. Blood Cancer 2009, 53(2), 156-161.
35. Mennes M., Stiers P., Vandenbussche E., Vercruysse G., Uyttebroeck A., De Meyer G., Van Cool S.W.: Attention and information processing in survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia treated with chemotherapy only. Pediatr. Blood Cancer 2005, 44(5), 478-486.
36. Reddick W.E., Conklin H.M.: Impact of acute lymphoblastic leukemia therapy on attention and working memory in children. Expert Rev. Hematol. 2010, 3(6), 655-659.
37. Mahone E.M., Prahme M.C., Ruble K., Mostofsky S.H., Schwartz C.L.: Motor and perceptual timing deficits among survivors of childhood leukemia. J. Pediatr. Psychol. 2007, 32(8), 918-925.
38. Buizer A.I., De Sonneville L.M., van den Heuvel-Eibrink M.M., Njiokiktjien C., Veerman A.J.: Visuomotor control in survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia treated with chemotherapy only. J. Int. Neuropsychol. Soc. 2005, 11(5), 554-565.
39. Reddick W.E., Shan Z.Y., Glass J.O., Helton S., Xiong X., Wu S., Bonner M.J., Howard S.C., Christensen R., Khan R.B., Pui C.H., Mulhern R.K.: Smaller white-matter volumes are associated with larger deficits in attention and learning among long-term survivors of acute lymphoblastic leukemia. Cancer. 2006, 106(4), 941-949.
40. De Bellis M.D., Keshavan M.S., Beers S.R., Hall J., Frustaci K., Masalehdan A., Noll J., Boring A.M.: Sex differences in brain maturation during childhood and adolescence. Cereb. Cortex 2001, 11(6), 552-557.

Adres do korespondencji:

Olga Zając-Spychała
Klinika Onkologii, Hematologii i Transplantologii Pediatrycznej
II Katedra Pediatrii UM w Poznaniu
ul. Szpitalna 27/33, 60-572 Poznań
tel: (48 61) 849-14-87
fax: (48 61) 847-43-56
[email protected]