Trudności diagnostyczne w zespole Smitha i Magenisa (SMS ) na podstawie własnych doświadczeń i danych z literatury

Diagnostic difficulties in Smith-Magenis syndrome (SMS ) on the basis of own experience and literature data

Agnieszka Stembalska, Aleksandra Jakubiak, Robert Śmigiel
Katedra i Zakład Genetyki, Akademia Medyczna, Wrocław
Kierownik: prof. dr hab. M.M. Sąsiadek


Streszczenie
Zespół Smitha i Magenisa (SMS) jest rzadkim dysmorficznym zespołem mikrodelecyjnym (mikrodelecja interstycjalna w chromosomie 17p11.2). Występuje z reguły sporadycznie. U części pacjentów stwierdza się mutację w genie RAI1. SMS należy do zespołów charakteryzujących się niepełnosprawnością intelektualną zaburzeniami zachowania (zaburzenia snu, hiperaktywność, trudności w skupieniu uwagi, samookaleczenia), dysmorfią twarzoczaszki oraz zaburzeniami innych narządów i układów (nieprawidłowości uzębienia, zaburzenia wzroku, zaburzenia górnych dróg oddechowych i słuchu, niski wzrost, krótkopalczastość, skolioza, wady serca oraz układu moczowego). Występują też zaburzenia neurologiczne (hipotonia mięśniowa, neuropatia obwodowa, padaczka oraz obniżona wrażliwość na ból). Wiele z cech, które występują w SMS może towarzyszyć innym zespołom genetycznie uwarunkowanym, co powodować może trudności diagnostyczne.
W pracy przedstawiono opis dwóch późno rozpoznanych przypadków zespołu Smitha i Magenisa, opis cech klinicznych, historię naturalną zespołu na podstawie przeglądu literatury oraz diagnostykę różnicową. Może to ułatwić lekarzom praktykom prawidłowe rozpoznanie i prowadzenie opieki medyczno- -psychologicznej u pacjentów z zespołem SMS.

Słowa kluczowe: zespół Smitha i Magenisa, zespół dysmorficzny, fenotyp


Abstract
The Smith-Magenis syndrome (SMS) is a rare microdeletion dysmorphic syndrome (interstitial microdeletion of chromosome 17p11.2), which occurs sporadically. Mutations in the RAI1 gene are found in part of the patients. SMS is characterized by intellectual disability and behavioural disturbances (sleep disturbances, hyperactivity, attention deficit, self-injury behaviour), craniofacial dysmorphism and defects of other organs and systems (teeth, eyes and upper respiratory and hearing disturbances, short stature, brachydactyly, scoliosis, cardiac and genitourinary defects). There are also neurological problems (muscular hypotonia, peripheral neuropathy, epilepsy and decreased sensitivity to pain). Many of the features that appear in the SMS may occur in other genetic syndromes, which may cause diagnostic difficulties.
We report two cases of late diagnosed patients with the Smith-Magenis syndrome. Additionally, we present a review of literature and differential diagnosis. This may help in making the diagnosis and in giving optimal medical and psychological care to patients with SMS.



Key words: Smith-Magenis syndrome, dysmorphic syndrome, phenotype

WSTĘP
Zespoł Smitha i Magenisa (SMS; Smith-Magenis syndrome) występuje z częstością 1:15 000 do 1:25 000 żywo urodzonych dzieci (1). Przyczyną większości przypadkow zespołu (ok. 75-80%) jest mikrodelecja interstycjalna w chromosomie 17p11.2 (locus genu RAI1) o wielkości 3.7 Mb. U pozostałych pacjentow stwierdza się mutację w genie RAI1 (ekson 3) (2). SMS należy do zespołow przebiegających z niepełnosprawnością intelektualną od łagodnego do umiarkowanego stopnia (MCA/MR syndrome; microaberration/mental retardation syndrome). Niepełnosprawności intelektualnej towarzyszy specyficzny model zachowania: zaburzenia snu, hiperaktywność (>2 r.ż.), deficyt uwagi, samookaleczenia oraz dysmorfia twarzoczaszki (krotkogłowie, szeroka, płaska środkowa część twarzy, spłaszczona i szeroka nasada nosa, hipoplazja policzkow, telecantus, krotka rynienka nosowo-wargowa, prognatyzm). Dodatkowo w SMS występować mogą nieprawidłowości uzębienia (agenezja zębow, taurodontyzm, wystawanie dolnych siekaczy), zaburzenia okulistyczne (krotkowzroczność, odwarstwienie siatkowki, zaćma, dysplazja tęczowki, obwodka zarodkowa rogowki) i otolaryngologiczne (ochrypnięty, niski głos, niewydolność podniebienia miękkiego, niedosłuch). W zespole Smitha i Magenisa obserwuje się także niski wzrost, krotkopalczastość z trapezowatymi palcami, skoliozę, wady serca, wady układy moczowego oraz zaburzenia neurologiczne takie, jak hipotonia mięśniowa (<2 r.ż.), obwodowa neuropatia, padaczka oraz obniżona wrażliwość na bol (1, 3). Celem pracy jest retrospektywna analiza przebiegu postnatalnego dwoch poźno rozpoznanych przypadkow zespołu Smitha i Magenisa. Autorzy pracy przedstawili także cechy kliniczne i historię naturalną zespołu Smitha i Magenisa, na podstawie przeglądu literatury.

PRZYPADEK 1
Do Poradni Genetycznej została przyjęta 17-letnia dziewczyna z otyłością, cechami dysmorficznymi oraz opoźnieniem rozwoju intelektualnego (ryc. 1a). Probandka pochodzenia grecko-polskiego, urodzona była z CIPI. Ciąża rozwiązana była w 40 tygodniu przez cięcie ce sarskie z powodu braku postępu porodu. W wywiadzie prenatalnym matka podaje brak odczuwalnych ruchow płodu. Dziecko urodziło się z prawidłową masą ciała (3000 g), w stanie dobrym (10 pkt Apgar). W okresie niemowlęcym dziewczynka miała słaby odruch ssania, stwierdzono niskie napięcie mięśniowe, słabo przybierała na wadze. Od 2 roku życia obserwuje się poprawę apetytu do określanego obecnie jako "wilczy" i wzrost masy ciała dziecka. Rozwoj psychoruchowy probandki był wyraźnie opoźniony, zaczęła siadać w 12 m.ż., chodzić w 16 m.ż., rozwoj mowy był zaburzony. Z czasem pojawiły się zaburzenia neurologiczne: zespoł hiperkinetyczny, ruchy stereotypowe. Probandka była wielokrotnie hospitalizowana w oddziale psychiatrycznym. Dodatkowo z powodu rozpoznanej cukrzycy, dziewczyna jest pod opieką lekarza endokrynologa oraz z powodu obustronnego niedosłuchu (od 2-3 lat) pod opieką lekarza otolaryngologa.
W wywiadzie rodzinnym stwierdzono 2 poronienia u matki pacjentki, poza tym wywiad bez obciążeń. U probandki w badaniu fizykalnym stwierdzono otyłość (masa ciała 96 kg, - 24 kg powyżej 97 centyla), niskorosłość (wysokość 158 cm - 10 centyl), prawidłowy obwod głowy 56 cm - 75 centyl), cechy dysmorficzne twarzoczaszki (grube rysy twarzy, wąskie, długie szpary powiekowe, głęboko osadzone oczy, grube zrośnięte brwi, duży, szeroki, bulwiasto zakończony nos, krotka rynienka nosowo-wargowa, prognatyzm), małe ręce i stopy z krotkimi palcami, na skorze ciała - liczne blizny po zadrapaniach i skubaniu skory. Mowa probandki była niewyraźna, chociaż dziewczyna mowiła w dwoch językach: polskim i greckim.
Objawy kliniczne występujące u pacjentki zostały zestawione w tabeli I.

PRZYPADEK 2
Do Poradni Genetycznej została skierowana celem konsultacji i wykonania diagnostyki genetycznej 17-letnia pacjentka (ryc. 2b). Lekarz kierujący wysunął u dziewczyny podejrzenie zespołu Pradera i Willi’ego ze względu na niskorosłość, cechy dysmorficzne i upośledzenie umysłowe, stereotypie ruchowe. Dziewczyna pochodzi z CIPI. Urodziła się o czasie, siłami natury (masa ciała 3450 g, długość ciała 54 cm, 10 punktów w skali Apgar). Rozwój psychoruchowy dziecka od początku przebiegał nieprawidłowo. Po urodzeniu rozpoznano wiotkość krtanii. W 5,5 r.ż. postawiono u pacjentki rozpoznanie mózgowego porażenia dziecięcego (MPDz). Stwierdzono umiarkowany stopień niepełnosprawności intelektualnej. W badaniu fizykalnym u probandki stwierdzono otyłość, cechy dysmorficzne twarzoczaszki (wąskie szpary powiekowe, oczy głęboko osadzone, nos duży i szeroki, duże małżowiny uszne, prognatyzm), ponadto stwierdzono małe dłonie i stopy o krótkich i grubych palcach. Objawy kliniczne występujące u pacjentki zostały zestawione w tabeli I.

BADANIA GENETYCZNE
Probandka I do poradni genetycznej zgłosiła się z wynikiem badania molekularnego (test metylacyjny) wykonanego w Grecji w kierunku zespołu Pradera i Willi’ego (PWS). Ze względu na wykluczenie klinicznie podejrzewanego PWS, zadecydowano o wykonaniu u pacjentki diagnostyki cytogenetycznej (kariotyp) metodą GTG (według standardowego protokołu). Stwierdzono prawidłowy kariotyp. Następnie wykonano badanie MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) z użyciem panelu P245-A2 – otrzymano nieprawidłowy wynik – delecję w regionie 17p11.2, postawiono podejrzenie zespołu Smitha i Magenisa. Kolejno wykonano badanie FISH z użyciem sondy specyficznej na region 17p11.2, potwierdzając mikrodelecję w regionie 17p11.2. U probandki II w pierwszym etapie badań również wykonano diagnostykę molekularną w kierunku zespołu Pradera i Willi’ego (test metylacji) – nie potwierdzono rozpoznania. W trakcie kolejnej konsultacji pacjentki w poradni genetycznej zadecydowano o wykonaniu diagnostyki w kierunku nieklasycznej postaci zespołu Retta. Badano najczęstsze mutacje w genie MeCP2 (ok. 60% mutacji w tym genie w populacji polskiej) – nie potwierdzono rozpoznania zespołu Retta.
Dodatkowo wykonano w ramach badań naukowych analizę obszarów subtelomerowych chromosomów (MLPA z użyciem P070 Human Telomer) - zmian nie wykazano. Po ponownej weryfikacji klinicznej rozpoznania u probandki zaczęto podejrzewać zespół Smitha i Magenisa. Wykonano badanie FISH z użyciem sondy na obszar 17p11.2, potwierdzając rozpoznanie kliniczne.

WYNIKI
U obu probandek w badaniu FISH stwierdzono mikrodelecję regionu 17p11.2, co potwierdziło rozpoznanie zespołu Smitha i Magenisa.
Zgodnie ze standardem postępowania zalecono wykonanie diagnostyki u obojga rodziców obu probandek. W obu przypadkach, ze względu na zakończone plany prokreacyjne rodzice zrezygnowali z diagnostyki genetycznej. Obie matki poinformowano jednak o wskazaniach do wykonania badań prenatalnych w przypadku zajścia w ciążę.

DYSKUSJA
Wyniki badań FISH przeprowadzonych w oparciu o wynik badania MLPA (probandka I) oraz o cechy kliniczne i dane z wywiadu (probandka II) powtwierdziły u obu przedstawianych probandek zespół Smitha i Magenisa. W zespole Smitha-Magenisa objawy kliniczne, w tym szczególnie dysmorfia twarzo-czaszkowa, jak i zaburzenia zachowania zmieniają się wraz z wiekiem pacjenta. Noworodki z SMS zazwyczaj rodzą się o czasie, z prawidłowymi parametrami urodzeniowymi. W okresie niemowlęcym obserwuje się uogólnione obniżenie napięcia mięśniowego wraz z osłabieniem odruchów, a osiąganie kamieni milowych rozwoju jest opóźnione. Trudności w odżywianiu wynikające z braku lub osłabionego odruchu ssania i zaburzeń połykania prowadzą do problemów z karmieniem dziecka i wystąpieniem stanu niedożywienia, co może sugerować objawy zespołu Pradera i Willi’ego. W wieku niemowlęcym najczęściej nie obserwuje się jeszcze zaburzeń snu. Niemowlęta określane są jako spokojne i pogodne, rzadko płaczą. Dysmorfia twarzowo-czaszkowa nie jest w tym wieku charakterystyczna, aczkolwiek opisuje się cechy wspólne, mogące ułatwić rozpoznanie. Występuje hipoplazja środkowej części twarzy, skośne uniesienie do góry powiek, szeroki, krótki, zadarty nos, namiotowato ustawiona górna warga i mała żuchwa, dzieci określane są jako aniołki ze względu na pełne, zaczerwienione policzki. U około połowy chorych stwierdza się wrodzoną wadę serca, m.in. ubytek przegrody przedsionkowej, ubytek przegrody komorowej, zwężenie zastawek, wypadanie płatka zastawki dwudzielnej, tetralogię Fallota (1, 4, 5). W wieku wczesnodziecięcym i późnodziecięcym w zespole Smitha i Magenisa zwraca uwagę opóźnienie rozwoju psychoruchowego oraz opóźnienie rozwoju mowy. Dysmorfia twarzoczaszki staje się bardziej widoczna. Towarzyszą jej zaburzenia narządu wzroku (zez, krótkowzroczność, nieprawidłowa rogówka, nieprawidłowości tęczówki), słuchu (zapalenie ucha środkowego, przewodzeniowy niedosłuch, nadwrażliwość na niektóre dźwięki) oraz krtani (polipy, guzki, obrzęk, niedowład strun głosowych, niewydolność podniebienno-krtaniowa). Występują zaparcia. Może pojawić się padaczka. Wysokość ciała dzieci jest niska, poniżej 3 centyla, dłonie i stopy są małe, może występować skolioza. W okresie późnodziecięcym nasilają się zaburzenia zachowania, zaburzenia koncentracji i uwagi oraz pojawia się nadmierna aktywność. Dzieci bywają agresywne, z tendencją do samookaleczeń, są nieposłuszne, mają częste napady złości, problemy z utrzymaniem higieny. Charakterystyczne są stereotypie ruchowe, m.in. klaskanie, samoprzytulanie, zacieranie rąk, ruchy mycia rąk oraz kołysanie się, ruchy palców przypominające przewracanie kartek w książce (6, 7, 8).
W okresie dojrzewania u pacjentów z SMS znacznemu nasileniu mogą ulec zaburzenia zachowania.
Zazwyczaj po ukończeniu 18 miesiąca życia ewidentne stają się zaburzenia rytmu dobowego oraz struktury snu, na które składają się wczesne zasypianie, częste budzenie się w nocy oraz wczesne wstawanie. Ponadto skrócona jest faza snu REM (9).
W wieku dorosłym dysmorfia twarzoczaszki jest bardzo charakterystyczna: grube rysy twarzy, wystające guzy czołowe, hipoplazja środkowej części twarzy, duży nos z szeroką nasadą, hiperteloryzm, głęboko osadzone oczy, krótka rynienka nosowo-wargowa, usta w kształcie „łuku kupidyna” z kącikami skierowanymi w dół, nisko osadzone uszy, prognatyzm. Brwi są gęste, grube, często zrośnięte. Wzrost jest niski, dłonie i stopy pozostają małe. Zaburzenia snu i zachowania utrzymują się, ale w starszym wieku mogą ulec złagodzeniu. Rozwój intelektualny jest opóźniony na poziomie lekkim do średniego, mowa bywa zaburzona (10, 11). Rozpoznanie SMS w okresie niemowlęcym oraz dziecięcym jest trudne. W diagnostyce różnicowej bierze się pod uwagę różne zespoły genetyczne. Hipotonia oraz cechy dysmorficzne (krótkogłowie, spłaszczenie środkowej części twarzy, skośne ustawienie powiek) mogą sugerować u noworodka zespół Downa (4). Współwystępowanie wad serca wymaga wykluczenia obok zespołu Downa także zespołu mikrodelecji 22q11. W 1999 r. Sweeney i in. przedstawili dwójkę noworodków, u których z powodu wady serca (tetralogia Fallota) oraz cech dysmorficznych podejrzewano zespół DiGeorga. Wykonane w pierwszej kolejności badanie cytogenetyczne u obojga wykazało delecję fragmentu ramienia 17p, następnie w badaniu FISH wykazano delecję 17p11, co potwierdziło u obojga zespół Smitha i Magenisa (12). U dziewczynek opóźnienie rozwoju psychoruchowego, opóźnienie rozwoju mowy w połączeniu z ruchami stereotypowymi mogą sugerować – jak w przypadku drugiej probandki – nieklasyczną postać zespołu Retta. Opisywano również podobieństwo między SMS a zespołem delecji 1p36 (dysmorfia, zaburzenia zachowania, zaburzenia snu) (13, 14).
Szczególnie ważne jest różnicowanie zespołu Smitha i Magenisa z zespołem Pradera i Willi’ego (PWS). W okresie niemowlęcym wskazywać na niego mogą: hipotonia mięśniowa, problemy ze ssaniem i przybieraniem na wadze. W dzieciństwie SMS charakteryzuje opóźnienie rozwoju psychoruchowego, niskorosłość, małe dłonie i stopy, napady agresji oraz zwiększony apetyt („wilczy głód“) i zwiększenie masy ciała. U obu przedstawianych probantek obraz kliniczny do tego stopnia sugerował rozpoznanie PWS, że w pierwszej kolejności w tym kierunku wykonano diagnostykę genetyczną. W 2010 r. Truong i in. opisali dwie osoby z zespołem Smitha i Magenisa – 18-letniego mężczyznę z niskorosłością, otyłością, brachydakltylią, obustronną klinodaktylią, napadami złości oraz zaburzeniami snu oraz 16-letnią dziewczynę z niskorosłością, otyłością, hipotonią mięśniową, niedosłuchem, zaburzeniami snu i zachowania oraz niepełnosprawnością intelektualną (15). Rozpoznanie postawiono po szeregu badań genetycznych: u mężczyzny podejrzewano zespół DiGeorga, dziewczyna diagnozowana była w kierunku zespołu łamliwego chromosomu X oraz PWS. Dopiero badania molekularne potwierdziły występowanie u obu SMS (mutacja w genie RAI1) (15). Różnicowanie SMS z innymi zespołami, w których występuje opóźnienie rozwoju psychoruchowego lub upośledzenie intelektualne, okazuje się czasem trudne. Dotyczy to m.in. zespół łamliwego chromosomu X czy mikroaberracji subtelomerowych. W 1997 r. Behjati i in. wykazali u 4 pacjentów z 1672 podejrzewanych o zespół łamliwego chromosomu X istnienie delecji odpowiedzialnej za SMS (16). Podobnie w badaniu Struthersa z 2002, wśród 1138 pacjentów z opóźnieniem rozwoju psychoruchowego/upośledzeniem intelektualnym o nieznanym pochodzeniu zidentyfikowao 2 przypadki zespoły Smitha i Magenisa (16, 17). Natomiast w 2011 r, w badaniu aCGH (CGH do mikromacierzy) obejmującym 52 pacjentów z fenotypem SMS-like, lecz bez postawionego rozpoznania, Williams i współpracownicy stwierdzili 6 przypadków zespołów mikrodelecji/mikroduplikacji obejmujących regiony del1p36, del2q23, del2q37, del 2q37, dup 4p16, dup 4q31, których obraz kliniczny może sugerować SMS (14). Zaburzenia zachowania towarzyszące SMS, jakkolwiek rzadko spełniają kryteria autyzmu, mogą sugerować zaburzenia ze spektrum autyzmu i autystyczno-podobne lub zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD), a w połączeniu ze zmianami wynikającymi z samookaleczeń – zespół dziecka maltretowanego (6, 18, 19, 20).
Większość przypadków zespołu Smitha i Magenisa stanowią przypadki sporadyczne, w których ryzyko powtórzenia się choroby u kolejnego dziecka tych samych rodziców jest z reguły niskie (około 1%). Ryzyko może wzrastać przy stwierdzeniu postaci translokacyjnej, jeśli jeden z rodziców jest nosicielem (3).
W związku z tym w każdym przypadku rozpoznania SMS u dziecka zaleca się wykonanie diagnostyki cytogenetycznej u rodziców oraz rozważenie objęcia matek w kolejnych ciążach diagnostyką prenatalną. Osoby z zespołem Smitha i Magenisa wymagają wielospecjalistycznych konsultacji lub nawet opieki: neurologa, rehabilitanta, logopedy, psychologa/psychiatry, laryngologa, okulisty. Ze względu na tendencję do otyłości oraz jej powikłań i zwiększone ryzyko wystąpienia cukrzycy, u pacjentów z SMS wskazana jest odpowiednia dieta i badania okresowe poziomu cukru we krwi (3, 21). Podobnie jak w przypadku każdej nieuleczalnej, przewlekłej choroby również i w przypadku SMS, rodziny (przede wszystkim rodzice i rodzeństwo) powinny zostać objęte pomocą psychologiczną. Pomocne w opiece nad dzieckiem z zespołem Smitha i Magenisa mogą być istniejące np. Stowarzyszenie Na Rzecz Dzieci z Zaburzeniami Genetycznymi GEN (www.gen.org.pl).

PIŚMIENNICTWO

1. Elsea S.H., Girirajan S.: Smith-Magenis syndrome. Eur. J. Hum. Genet. 2008, 16, 412-421.
2. Slager R.E., Newton T.L., Vlangos C.N., Finucane B., Elsea S.H.: Mutations in RAI1 associated with Smith-Magenis syndrome. Nat. Genet. 2003, 33, 466-468.
3. Smith A.C.M., Boyd K., Elsea S.H., Finucane B.M., Haas-Givler B., Gropman A., Johnson K.P., Lupski J.R., Magenis E., Potocki L., Solomon B.: Smith-Magenis Syndrome. GeneReviews [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2001 Oct 22 [updated 2010 Jan 07].
4. Gropman A.L., Duncan W.C., Smith A.C.: Neurologic and developmental features of the Smith-Magenis syndrome (del 17p11.2). Pediatr. Neurol. 2006, 34, 337-350.
5. Allanson J.E., Greenberg F., Smith A.C.: The face of Smith- Magenis syndrome: a subjective and objective study. J. Med. Genet. 1999, 36, 394-397.
6. Sloneem J., Oliver C., Udwin O., Woodcock K.A.: Prevalence, phenomenology, aetiology and predictors of challenging behaviour in Smith-Magenis syndrome. J. Intellect. Disabil. Res. 2011, 55, 138-151.
7. Edelman E.A., Girirajan S., Finucane B., Patel P.I., Lupski J.R., Smith A.C., Elsea S.H.: Gender, genotype, and phenotype differences in Smith-Magenis syndrome: a meta-analysis of 105 cases. Clin. Genet. 2007, 71, 540-550.
8. Jung S.K., Park K.H., Shin H.K., Eun S.H., Eun B.L., Yoo K.H., Hong Y.S., Lee J.W., Bae S.Y.: Two cases of Smith- Magenis syndrome. Korean. J. Pediatr. 2009, 52, 701-704. 9. Smith A.C., Dykens E., Greenberg F.: Sleep disturbance in Smith-Magenis syndrome (del 17 p11.2). Am. J. Med. Genet. 1998, 28, 81, 186-191.
10. Greenberg F., Lewis R.A., Potocki L., Glaze D., Parke J., Killian J., Murphy M.A., Williamson D., Brown F., Dutton R., McCluggage C., Friedman E., Sulek M., Lupski J.R.: Multi-disciplinary clinical study of Smith-Magenis syndrome (deletion 17p11.2). Am. J. Med. Genet. 1996, 29, 62, 247-254.
11. Wolters P.L., Gropman A.L., Martin S.C., Smith M.R., Hildenbrand H.L., Brewer C.C., Smith A.C.: Neurodevelopment of children under 3 years of age with Smith-Magenis syndrome. Pediatr. Neurol. 2009, 41, 250-258.
12. Sweeney E., Peart I., Tofeig M., Kerr B.: Smith-Magenis syndrome and tetralogy of Fallot. J. Med. Genet. 1999, 36, 501-502.
13. Vieira G.H., Rodriguez J.D., Boy R., de Paiva I.S., DuPont B.R., Moretti-Ferreira D., Srivastava A.K: Differential diagnosis of Smith–Magenis syndrome: 1p36 deletion syndrome. Am. J. Med. Genet. Part A. 2011, 155, 988–992.
14. Williams S.R., Girirajan S., Tegay D., Nowak N., Hatchwell E., Elsea S.H.: Array comparative genomic hybridisation of 52 subjects with a Smith-Magenis-like phenotype: Identification of dosage sensitive loci also associated with schizophrenia, autism, and developmental delay. J. Med. Genet. 2010, 47, 223-229.
15. Truong H.T., Dudding T., Blanchard C.L., Elsea S.H.: Frameshift mutation hotspot identified in Smith-Magenis syndrome: case report and review of literature. BMC Med. Genet. 2010, 8, 11:142.
16. Behjati F., Mullarkey M., Bergbaum A., Berry A.C., Docherty Z.: Chromosome deletion 17p11.2 (Smith–Magenis syndrome) in seven new patients, four of whom had been referred for fragile-X investigation. Clin. Genet. 197, 51, 71-74.
17. Struthers J.L., Carson N., McGill M., Khalifa M.M.: Molecular screening for Smith-Magenis syndrome among patients with mental retardation of unknown cause. J. Med. Genet. 2002, 39, E59.
18. Shelley B.P., Robertson M.M.: The neuropsychiatry and multisystem features of the Smith-Magenis syndrome: a review. J. Neuropsych. Clin. Neurosci. 2005, 17, 91-97.
19. Laje G., Morse R., Richter W., Ball J., Pao M., Smith A.C.: Autism spectrum features in Smith-Magenis syndrome. Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. 2010, 15, 154C, 456-462.
20. Zawilska J.: Zespół Smith-Magenisa – zaburzenia psychoneurologiczne. Postępy psychiatrii i neurologii. 2006, 15, 165-170.
21. De Leersnyder H., Munich A.: Smith-Magenis syndrome. Orphanet encyklopedia 2003.

Adres do korespondencji:

Agnieszka Stembalska
Katedra i Zakład Genetyki AM
ul. Marcinkowskiego 1, 50-368 Wrocław
tel. (71) 784-12-56, fax (71) 784-00-63
[email protected]